Sécurité et efficacité préliminaire de la transplantation de cellules souches mésenchymateuses autologues de moelle osseuse dans l'ataxie cérébelleuse héréditaire: résumé d'un essai clinique de phase I/IIa

Points principaux et résultats:

Dans ce petit essai de sécurité iranien, dix personnes atteintes d’ataxie héréditaire (huit avec une ataxie de Friedreich, une avec une SCA1, une avec une SCA2) ont chacune reçu une injection intrathécale unique de leurs propres cellules souches mésenchymateuses de moelle osseuse (BM-MSC). Aucun événement indésirable grave n’est survenu. Le score moyen d’ataxie (SARA) était plus bas six mois plus tard.

Peu de publications cliniques récentes portent sur la thérapie cellulaire intrathécale dans l’ataxie héréditaire, et celle-ci en fait partie. Comme preuve d’un bénéfice, elle est faible, ce que les auteurs reconnaissent. Il n’y avait pas de groupe témoin, le bras de comparaison prévu a été abandonné et le suivi a duré six mois. Les cellules étaient celles des patients eux-mêmes et ne provenaient ni d’un donneur ni du cordon ombilical.

Objectif:

Évaluer si une dose intrathécale unique de BM-MSC autologues est sûre dans l’ataxie cérébelleuse héréditaire, et explorer l’évolution du score SARA, des anticorps anti-GAD-65 et de trois cytokines (IL-6, TNF-alpha, IL-10) dans le sérum et le liquide céphalorachidien (LCR).

Méthodes:

Il s’agissait d’un essai de phase I/IIa monocentrique, à un seul bras et ouvert, mené à l’hôpital Pastoor de l’université des sciences médicales de Mashhad, en Iran (registre IRCT20160809029275N3).

Le protocole enregistré prévoyait un groupe de comparaison et d’autres critères d’évaluation. Les auteurs indiquent que des limites de financement et des sanctions internationales l’ont empêché, et ils décrivent ce changement comme un écart au protocole qui augmente le risque de biais.

Pouvaient participer les patients âgés de 10 à 65 ans, des deux sexes, ayant un diagnostic certain d’ataxie cérébelleuse héréditaire par IRM cérébrale et de la colonne cervicale et/ou par test génétique, ainsi qu’une atrophie du cervelet, du tronc cérébral ou de la moelle cervicale. Critères d’exclusion:

• Grossesse
• Insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique, arythmie cardiaque, diabète, leucémie, épilepsie, maladie pulmonaire, maladie thyroïdienne
• Autre maladie du système nerveux central comme la maladie de Parkinson, ou anomalies structurelles du cerveau
• Bilirubine totale supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale
• Consommation abusive d’alcool, tout signe d’infection
• Psychose sévère ou troubles cognitifs empêchant le consentement
• Causes aiguës (non héréditaires) d’ataxie

Quatorze personnes ont été examinées, 11 incluses, et une s’est retirée avant le traitement par insatisfaction quant à l’organisation de l’étude. Dix ont été traitées et toutes les dix ont terminé le suivi. Sept étaient des hommes. Le tableau 1 indique des âges de 18 à 43 ans (moyenne 32), une durée de maladie de 2 à 13 ans et des scores SARA initiaux de 2 à 22. Les patients ont gardé leur prise en charge habituelle, sans rééducation supplémentaire.

Pour la préparation des cellules, environ 50 mL de moelle osseuse ont été prélevés sur la crête iliaque postérieure sous anesthésie locale, et les patients sont sortis le lendemain. Les cellules mononucléées ont été cultivées dans un milieu contenant 10% de sérum de veau fœtal jusqu’au passage 3, puis contrôlées pour CD73 et CD90 (positifs), CD34 et CD45 (négatifs), et pour leur capacité à former des cellules adipeuses et osseuses. Les lots ont été testés pour la stérilité et les endotoxines. La viabilité avant injection était de 95% à 98%. Les cellules ont été lavées trois fois dans du sérum physiologique et transportées entre 2 et 8 °C. Les auteurs signalent l’utilisation de sérum bovin comme une limite et estiment qu’une culture sans composants d’origine animale est préférable.

Les patients ont reçu une dose unique de 1 × 10⁶ cellules par kg de poids corporel dans 2 mL de sérum physiologique, administrée par ponction lombaire standard en L3-L4 en deux minutes environ. Un clinicien les a surveillés pendant 24 à 48 heures.

Les événements indésirables, la CRP, les enzymes hépatiques, le score SARA et les dosages ELISA dans le sérum et le LCR ont été relevés un mois avant le traitement, puis à 1, 3 et 6 mois. Aucune correction n’a été appliquée pour les comparaisons statistiques multiples.

Résultats:

Sécurité:

• Aucun événement indésirable sévère chez les 10 patients.
• 3 sur 10 ont eu un léger mal de tête après l’injection, qui a disparu en 24 heures avec 500 mg de paracétamol.
• 1 sur 10 a eu une légère fièvre, qui a elle aussi disparu avec du paracétamol.
• La CRP, l’ALAT et l’ASAT n’ont pas changé de façon significative (CRP 2,86 avant et 2,23 mg/L après, p = 0,84).

SARA: la moyenne du groupe est passée de 14,9 ± 2,1 un mois avant le traitement à 10,36 ± 1,94 à six mois (p = 0,002), soit une baisse d’environ 4,5 points. Les auteurs notent qu’une variation de 3 à 4 points est souvent considérée comme cliniquement significative. Ils précisent qu’une significativité statistique ne constitue pas une amélioration fonctionnelle, qu’un patient avait au départ un score SARA de 2 et donc presque aucune marge d’amélioration, et que le score SARA peut varier avec les attentes, l’entraînement et les fluctuations d’un jour à l’autre. Les résultats pour l’ataxie de Friedreich et pour les deux patients atteints de SCA n’ont pas été analysés séparément. Les dix scores initiaux du tableau 1 donnent une moyenne de 13,5. Le texte indique 14,9. L’article n’explique pas cette différence.

Anticorps anti-GAD-65: neuf patients avaient des taux normaux tout au long de l’étude. Un patient atteint d’ataxie de Friedreich avait des taux très élevés au départ (sérum 814 UI/mL, LCR 781 UI/mL). Ils étaient de 748 et 678 à un mois, puis sont revenus dans les valeurs normales à trois et six mois (sérum 1,7, LCR 1,3 à 1,8). Les auteurs y voient une observation sur un seul patient, qui ne permet pas d’établir un lien de cause à effet.

Cytokines:

• L’IL-6 sérique est passée de 4,51 à 3,25 au troisième mois (p = 0,03), puis est revenue à 4,57 au sixième mois.
• L’IL-6 dans le LCR n’a pas baissé et était légèrement plus élevée au sixième mois (4,84 contre 4,15, non significatif).
• Le TNF-alpha dans le LCR est passé de 6,35 à 3,23 au premier mois et à 3,34 au troisième mois (p = 0,002 dans les deux cas). Le TNF-alpha sérique n’a pas changé de façon significative.
• L’IL-10 sérique (anti-inflammatoire) est passée de 2,87 à 6,51, 6,81 et 4,63 aux mois 1, 3 et 6. L’IL-10 dans le LCR n’a pas changé.

Conclusions:

Les auteurs concluent qu’une dose intrathécale unique de BM-MSC autologues a été sûre et bien tolérée pendant six mois dans ce petit groupe. Sur le bénéfice, ils écrivent qu’« aucune conclusion définitive concernant l’efficacité ne peut être établie à partir de la présente étude ». Les limites qu’ils citent sont un très petit échantillon, un mélange de maladies génétiquement différentes, l’absence de groupe témoin, un suivi court, l’absence de correction pour les comparaisons multiples, et l’absence d’IRM ou d’autre critère objectif.

Les dates indiquées dans l’article sont incohérentes. La collecte des données est datée de septembre 2021 à juin 2022, alors que l’approbation éthique date du 2 juillet 2022 et l’inscription au registre du 31 août 2022. L’article ne commente pas ce point. Plusieurs auteurs déclarent des liens avec un centre privé de médecine personnalisée à Düsseldorf et indiquent que celui-ci n’a apporté ni financement ni soutien commercial.

Informations générales:

Les auteurs ne s’attendent pas à ce que les cellules injectées deviennent de nouvelles cellules de Purkinje. Leur hypothèse repose sur des effets paracrines: les CSM libèrent des facteurs de croissance comme le BDNF, le GDNF et le VEGF et apaisent la microglie activée, ce qui pourrait protéger les neurones survivants contre des agressions communes aux ataxies héréditaires (défaillance mitochondriale, stress oxydatif, inflammation secondaire).

Ils soulèvent aussi une question sur l’origine des cellules. Les CSM d’un patient portent le même défaut génétique, et leur qualité diminue avec l’âge du donneur. Pour de futures études, ils suggèrent que des cellules allogéniques issues de jeunes donneurs sains, comme les CSM de gelée de Wharton du cordon ombilical, pourraient offrir une activité plus constante. Cet essai ne l’a pas testé.