Sécurité et efficacité de la thérapie par cellules souches mésenchymateuses dans l'atrophie multisystématisée: résumé d'une revue systématique

Points principaux et résultats:

L’atrophie multisystématisée (AMS) est une maladie neurodégénérative d’évolution rapide, sans traitement capable de la ralentir. Sa forme cérébelleuse, l’AMS-C, se manifeste surtout par une ataxie. Cette revue systématique couvre les essais cliniques de thérapie cellulaire dans l’AMS publiés jusqu’en septembre 2025. Elle a retenu sept études portant sur 123 participants, pour la plupart atteints d’AMS-C.

Les gestes ont été tolérés et les effets indésirables ont été le plus souvent légers. Plusieurs études ont observé une aggravation plus lente pendant quelques mois après le traitement. Les auteurs n’y voient pas une preuve d’efficacité, car seules deux des sept études étaient randomisées et les données étaient trop hétérogènes pour être regroupées dans une méta-analyse.

Objectif:

Évaluer la sécurité de la thérapie par cellules souches mésenchymateuses (CSM) chez des adultes atteints d’AMS probable ou confirmée et, de façon secondaire, son effet sur la progression de la maladie mesurée par l’échelle Unified MSA Rating Scale (UMSARS: score total, partie I pour les activités quotidiennes, partie II pour l’examen moteur).

Méthodes:

La revue a été enregistrée sur PROSPERO (CRD420251137238) et a suivi PRISMA 2020. PubMed, Scopus, Web of Science et Cochrane CENTRAL ont été interrogés jusqu’au 16 septembre 2025, sans date de début. Deux examinateurs ont travaillé de façon indépendante. Le risque de biais a été évalué avec l’outil Cochrane RoB 2 (essais randomisés) et ROBINS-I (autres études). Les patients atteints d’une autre maladie neurodégénérative, ou ayant un score au Mini-Mental State de 24 ou moins, étaient exclus.

Sur 951 références, 21 ont été lues en entier et sept ont été incluses:

• Lee 2008, Corée du Sud. Essai randomisé ouvert, 11 patients traités et 18 témoins, CSM autologues de moelle osseuse, par voie intra-artérielle puis intraveineuse.
• Lee 2012, Corée du Sud. Essai randomisé, en double aveugle et contre placebo, 16 patients traités et 17 sous placebo, tous atteints d’AMS-C, CSM autologues de moelle osseuse (une dose intra-artérielle de 4 × 10⁷ cellules, puis trois doses intraveineuses aux mois 1, 2 et 3).
• Tsai 2017, Taïwan. Étude ouverte, CSM adipeuses allogéniques par voie intraveineuse, chez six patients atteints de SCA3 et un patient atteint d’AMS-C (seul le patient atteint d’AMS compte ici).
• Singer 2019, États-Unis. Phase I/II avec escalade de dose, 24 patients (19 AMS-C), CSM adipeuses autologues par voie intrathécale, d’une dose unique de 1 × 10⁷ cellules jusqu’à deux doses de 1 × 10⁸ à un mois d’intervalle.
• Chung 2021, Corée du Sud. Phase I, 9 patients atteints d’AMS-C, CSM autologues de moelle osseuse par voie intra-artérielle à trois niveaux de dose.
• Yu 2021 et Gong 2022, Chine. Études de 20 et 7 patients utilisant des cellules mononucléées de sang de cordon ombilical, qui ne sont pas des CSM cultivées, injectées par une ponction de l’espace atlanto-occipital latéral, en haut du cou.

Les âges moyens étaient de 55 à 58 ans. D’après le tableau 1 de la revue, les 123 participants comprennent 35 patients témoins ou sous placebo, de sorte qu’environ 88 personnes atteintes d’AMS ont reçu des cellules.

Résultats:

Risque de biais: Lee 2012 a été jugé « quelques préoccupations », car le geste intra-artériel ne pouvait pas être entièrement réalisé en aveugle et certaines données de critères secondaires manquaient. Lee 2008 a été jugé à risque élevé. Les cinq études à un seul bras ont toutes été jugées à risque sérieux ou critique. Sans groupe témoin, un effet du traitement ne peut pas être distingué des variations naturelles, de la régression vers la moyenne, d’autres traitements ou de l’effet placebo.

Sécurité:

• Aucune toxicité grave n’a été attribuée aux cellules dans aucune étude.
• Avec l’administration intra-artérielle, de petites lésions ischémiques à l’IRM étaient la principale préoccupation. Dans Lee 2008, 7 patients traités présentaient de telles lésions, sans symptômes, et 6 ont eu de la fièvre. Dans Lee 2012, il y a eu 4 lésions ischémiques aiguës dans le groupe traité par cellules et 6 dans le groupe placebo, ce qui suggère que le geste par cathéter était en cause, et non les cellules.
• Avec l’administration intrathécale (Singer), 50 événements indésirables ont été enregistrés, dont 26 attribués au produit de CSM. L’IRM a montré des racines nerveuses épaissies ou présentant une légère prise de contraste à la base de la colonne vertébrale chez tous les patients des niveaux de dose moyen et élevé. Environ la moitié d’entre eux ont eu une légère gêne dorsale, et aucun n’a présenté de déficit neurologique.
• Avec les cellules mononucléées de sang de cordon, Yu a rapporté 3 maux de tête légers et 1 légère fièvre, et Gong 1 fièvre et 1 cas de douleur au point de ponction. Tous ont disparu en quelques heures à quelques jours.
• Le seul événement que les examinateurs ont jugé possiblement lié aux cellules a été une prise de contraste leptoméningée (signe d’une perturbation de la barrière hémato-encéphalique) chez un patient à faible dose de l’essai de Chung.

Efficacité:

• Lee 2012 était le seul essai en aveugle. Le score total UMSARS est passé de 40,1 à 49,6 avec les cellules et de 39,5 à 55,8 avec le placebo en un an (p = 0,047). Pour la partie II, la valeur de p était de 0,008. La différence est apparue vers le jour 240, puis s’est réduite.
• Singer 2019 a rapporté une progression de 0,40 ± 0,59 point UMSARS par mois, contre 1,44 ± 1,42 chez des témoins historiques appariés (p = 0,004), avec de meilleurs résultats aux niveaux de dose plus élevés. Les patients traités se sont tout de même aggravés, d’environ 15% sur l’année, contre 53,5% dans la comparaison historique.
• Dans Chung 2021, les groupes à dose moyenne et élevée se sont aggravés plus lentement que le groupe à faible dose, mais pas de façon significative (p = 0,096).
• Dans Gong 2022, le score total UMSARS s’est amélioré de 42,6 à 25,7 au meilleur moment, 3 à 6 mois après le traitement, puis est remonté à 35,1 au dernier suivi, à 3 à 5 ans.
• Dans Yu 2021, la partie II s’est améliorée de 30,2 à 24,3 à six mois.

Deux tendances reviennent. Le bénéfice culminait vers 3 à 8 mois, puis s’estompait. Les patients traités plus tôt, avec des scores initiaux plus bas, avaient tendance à mieux répondre.

Conclusions:

Les auteurs décrivent la thérapie par CSM comme une « approche expérimentale prometteuse » qui pourrait ralentir temporairement la détérioration, surtout au début de la maladie, puis indiquent que « les données actuelles sont insuffisantes pour établir une efficacité clinique définitive ». Ils demandent des essais randomisés plus grands avec des produits cellulaires standardisés, un suivi d’au moins 24 mois, l’évaluation de doses répétées vers 6 à 8 mois, des biomarqueurs objectifs comme la chaîne légère des neurofilaments, et une comparaison directe des voies intrathécale et intra-artérielle.

La revue comporte quelques incohérences internes. Le résumé indique que des événements indésirables sont survenus chez 65 à 70% des participants, mais ce chiffre n’est établi nulle part dans le corps du texte. Les critères d’éligibilité annoncés excluent les études non comparatives, alors que cinq des sept études incluses sont à un seul bras. Une phrase attribue une comparaison avec un placebo à l’essai de Singer, qui n’avait pas de bras placebo, même si la discussion l’attribue correctement à Lee 2012. Les chiffres de la sélection ne concordent pas exactement. La revue est surtout utile comme vue d’ensemble des essais existants.

Informations générales:

Dans l’AMS, de l’alpha-synucléine mal repliée s’accumule dans les oligodendrocytes, les cellules qui isolent les fibres nerveuses. La survie médiane est de 6 à 10 ans après les premiers symptômes. Le diagnostic du vivant du patient est imparfait. La revue cite un chiffre de 62% de cas diagnostiqués cliniquement et confirmés à l’autopsie, de sorte que tout petit essai peut inclure des personnes qui n’ont pas d’AMS.

Les examinateurs soulignent que les deux études chinoises ont utilisé des cellules mononucléées de sang de cordon, une population mixte de cellules souches sanguines, de cellules immunitaires et de progéniteurs endothéliaux. Elles diffèrent biologiquement des CSM amplifiées en culture, et il ne faut pas supposer qu’elles donnent les mêmes résultats. Le mécanisme proposé pour tous ces produits est un soutien trophique et une modulation immunitaire (libération de BDNF, de GDNF et de VEGF, moindre activation gliale). Le remplacement des neurones perdus n’est pas attendu.