PRIUM-Cell: programme de réparation in utero du myéloméningocèle à l'aide de cellules stromales mésenchymateuses, résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

Cet article est un protocole de recherche, et non un rapport de résultats. Il décrit PRIUM-Cell, un essai clinique prévu à l’hôpital Armand-Trousseau à Paris, qui ajoutera un patch de cellules stromales mésenchymateuses de cordon ombilical de donneur à la chirurgie fœtale ouverte standard du spina bifida (myéloméningocèle). Le patch est posé directement sur la moelle épinière exposée du bébé avant la fermeture du défaut, entre 23 et 26 semaines de grossesse. L’article original est en français, avec un résumé en anglais.

Aucune patiente n’avait été traitée au moment de la rédaction de l’article, il ne contient donc aucune donnée de sécurité ni d’efficacité chez l’humain. La justification de l’essai repose sur les propres expériences de l’équipe chez l’agneau fœtal, où le patch a amélioré la motricité et la continence, et sur les données de sécurité des cellules mésenchymateuses utilisées dans d’autres maladies. L’essai est petit (13 grossesses), n’a pas de groupe témoin, et son objectif principal est de montrer que le patch peut être posé sans danger. Il est conçu pour décider si un essai plus large en vaut la peine, et non pour prouver que le traitement fonctionne.

Objectif:

Évaluer si un patch de cellules stromales mésenchymateuses allogéniques (de donneur) issues du cordon ombilical (CSM-CO) peut être posé pendant la chirurgie fœtale ouverte du myéloméningocèle, et s’il est sûr pour le nouveau-né. Les objectifs secondaires sont la sécurité pour la mère et pour l’enfant jusqu’à 36 mois, et les premiers signes de bénéfice pour l’enfant jusqu’à 36 mois.

Méthodes:

L’article expose le raisonnement qui sous-tend l’essai. Depuis 2011, la chirurgie fœtale du spina bifida a montré de meilleurs résultats que la chirurgie après la naissance, avec un gain d’un à deux niveaux moteurs chez 40% des enfants et un risque divisé par deux d’hydrocéphalie nécessitant un traitement. Le bénéfice est partiel: seuls 71% des enfants opérés marchent seuls et 62% ont encore besoin d’un sondage vésical quotidien. L’équipe a donc développé un patch cellulaire destiné à améliorer la réparation de la moelle épinière pendant l’opération.

Pendant huit ans, l’équipe a testé des patchs fabriqués à partir de cellules de cordon ombilical de mouton, puis de cellules de cordon ombilical humain, dans un modèle ovin de spina bifida. Avec les cellules de mouton, elle a rapporté une fonction motrice et urinaire nettement meilleure, une meilleure préservation du tissu médullaire et des cellules nerveuses, et moins de tissu cicatriciel entre la moelle et la peau. Avec les cellules humaines chez le mouton, le bénéfice moteur était plus faible. Aucun effet indésirable maternel, fœtal ou néonatal n’a été observé, les cellules ne se sont pas éloignées du patch, et aucune cellule n’a été retrouvée dans la moelle épinière 53 jours après la chirurgie. Les auteurs en déduisent que les cellules ne se transforment pas en cellules nerveuses et agissent probablement en libérant des facteurs protecteurs et antifibrotiques. En laboratoire, les cellules sécrétaient des facteurs comme le BDNF, le NGF, la galectine-1, le MFG-E8 et le HGF.

Résultats:

S’agissant d’un protocole, l’article rapporte ce qui est prévu plutôt que des résultats.

Plan: essai prospectif de phase I/II monocentrique, ouvert et non comparatif, selon un plan de A’Hern en une étape. Il n’y a ni groupe témoin ni aveugle.

Qui peut participer: des femmes enceintes majeures, affiliées à l’assurance maladie en France et parlant français, portant un fœtus unique atteint de myéloméningocèle ou de myéloschisis (une forme plane de spina bifida ouvert) dont le niveau supérieur se situe entre la première vertèbre thoracique (T1) et la première vertèbre sacrée (S1), avec une malformation de Chiari de type 2, à moins de 26 semaines de grossesse et sans autre malformation ni anomalie génétique. Les exclusions comprennent les grossesses gémellaires ou multiples, un risque élevé d’accouchement prématuré (par exemple un col de moins de 25 mm ou un antécédent d’accouchement prématuré), une cicatrice utérine corporéale antérieure, un placenta praevia, un indice de masse corporelle supérieur à 35, une malformation utérine, une angulation anormale du rachis fœtal, une impossibilité d’anesthésie générale, et le VIH, l’hépatite B ou l’hépatite C.

Nombre de patientes: 13 grossesses.

Produit cellulaire et dose: un patch de 17 millions de CSM-CO allogéniques sur un support semi-rigide (le matériau du support n’est pas décrit dans cet article), produit selon les Bonnes pratiques de fabrication par l’unité de thérapie cellulaire et génique Centre MEARY de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP). Le nombre de cellules a été choisi d’après les travaux de l’équipe chez l’animal.

Calendrier et procédure: le patch est posé sur l’ensemble de la moelle épinière fœtale exposée pendant la chirurgie fœtale ouverte standard du centre, entre 23 et 26 semaines, puis le défaut est fermé en deux plans par-dessus. Les mères restent hospitalisées 7 jours sous surveillance étroite, puis sont vues chaque semaine jusqu’à l’accouchement.

Critère principal: une mesure composite de succès. Le patch doit être posé en entier et le défaut fermé par-dessus, et le bébé ne doit présenter aucune complication à la naissance, c’est-à-dire une cicatrisation complète sans infection de la plaie ni fuite de liquide céphalorachidien. L’essai sera jugé digne d’être poursuivi si au moins 8 des 13 procédures réussissent. Les seuils sont un taux de succès de 30% en dessous duquel la technique est jugée insuffisamment efficace et un objectif de 70%.

Critères secondaires:

• Complications maternelles pendant la chirurgie, la grossesse, l’accouchement et après la naissance (par exemple une hémorragie nécessitant une transfusion, une rupture prématurée des membranes avant 37 semaines, une infection intra-utérine, une prééclampsie).
• Sécurité néonatale: naissance avant 37 semaines et complications graves de la prématurité, ainsi que recherche de tumeurs à 8 semaines (examen clinique, échographie transfontanellaire et IRM cérébrale) et à 36 mois (examen et IRM cérébrale).
• Efficacité à 8 semaines: IRM ou échographie cérébrale et médullaire (taille des ventricules, malformation de Chiari, moelle attachée, syringomyélie), niveau moteur comparé au niveau observé avant la naissance, jet urinaire et transit intestinal.
• Efficacité à 36 mois: IRM, besoin d’une dérivation ou d’une nouvelle chirurgie rachidienne, marche (seul, avec orthèses ou en fauteuil roulant), échographie de l’appareil urinaire, bilan urodynamique, infections urinaires, besoin de sondage ou de médicaments vésicaux, constipation, laxatifs, lavements et couches, évaluation du développement par le Bayley-4 et entrée ou non de l’enfant à l’école maternelle.

Financement et statut: financé par le programme hospitalier de recherche clinique national (PHRC national 2023, projet PHRC-23-0079). L’article ne donne ni numéro d’enregistrement de l’essai, ni date de début, ni statut de l’autorisation réglementaire, et aucun résultat de patiente n’est rapporté.

Conclusions:

Les auteurs espèrent que le patch améliorera la réparation de la moelle épinière, et avec elle les résultats moteurs et vésicaux, chez les bébés humains comme chez le mouton. Si les résultats sont positifs, ils prévoient un essai de phase III à l’échelle européenne, une version pour la chirurgie mini-invasive (fœtoscopique), et éventuellement d’autres opérations de la moelle épinière chez l’enfant et l’adulte.

Une certaine prudence s’impose. Tout ce qui est dit du bénéfice provient d’études animales, et avec des cellules humaines, le bénéfice chez le mouton était plus faible qu’avec des cellules de mouton. L’essai portera sur 13 enfants sans groupe témoin, si bien qu’une affirmation ultérieure d’une meilleure fonction sera difficile à distinguer de l’effet connu de la chirurgie fœtale elle-même. Le critère principal porte surtout sur le succès chirurgical et la sécurité, et non sur une amélioration fonctionnelle. Les auteurs écrivent que la recherche de tumeurs est un choix « théorique », car ils ne s’attendent pas à des effets nocifs, mais un échantillon de 13 ne peut détecter que des problèmes fréquents. L’article omet aussi certains détails pratiques, comme le matériau du support et les informations d’enregistrement.

Informations générales:

L’équipe de l’hôpital Armand-Trousseau (AP-HP, Sorbonne Université) dirige le centre de référence maladies rares français pour le spina bifida et a déjà mené les essais de chirurgie fœtale PRIUM (NCT01983345) et PRIUM 2 (NCT04770805). Elle reçoit une à deux patientes adressées par semaine. En France, plus de 90% des cas sont diagnostiqués avant la naissance, et 78 à 90% de ces grossesses se terminent par une interruption médicale de grossesse selon la région.

Pour étayer la sécurité, les auteurs citent une méta-analyse de 55 essais randomisés (2 696 patients) de cellules mésenchymateuses administrées dans la circulation sanguine, dans laquelle une fièvre passagère était le seul effet indésirable lié aux cellules, et une méta-analyse de 2024 de 9 essais randomisés (540 adultes) de cellules injectées dans le liquide céphalorachidien qui n’a trouvé aucun effet indésirable grave. Aucune ne concernait la grossesse ou un traitement fœtal. Ils notent que la seule autre équipe menant ce type de travaux est le groupe de Diana Farmer à UC Davis, qui utilise des cellules mésenchymateuses placentaires de début de gestation et a commencé l’essai CuRe (NCT04652908) en 2021. Au moment de la rédaction, ses résultats n’avaient pas été publiés.

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts. Plusieurs d’entre eux ont publié les études antérieures chez le mouton sur lesquelles repose l’essai.