Thérapie préclinique par cellules souches chez des fœtus atteints de myéloméningocèle: revue systématique et méta-analyse, résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

Il s’agit d’une revue systématique de la recherche animale. Aucun enfant n’a été traité. Une équipe dirigée depuis l’University College London a rassemblé toutes les études publiées jusqu’en mai 2020 dans lesquelles des cellules souches avaient été administrées à des fœtus animaux atteints de myéloméningocèle, la forme la plus sévère du spina bifida, et a regroupé les résultats lorsque les études étaient suffisamment comparables.

Ils ont trouvé 26 études, surtout chez le rat et le mouton, et la plupart utilisaient des cellules souches mésenchymateuses. L’administration de cellules souches avant la naissance n’a pas réduit le nombre d’animaux ayant survécu jusqu’au terme. Chez le rat, une injection de cellules souches dans le liquide entourant le fœtus a rendu beaucoup plus probable la croissance de peau sur le défaut. Chez le mouton, l’ajout de cellules souches mésenchymateuses de placenta humain à la chirurgie fœtale a amélioré le mouvement des pattes après la naissance. Les auteurs qualifient ces résultats d’encourageants, mais notent que la plupart des études présentaient un risque de biais élevé, que tous les animaux n’ont été évalués que jusqu’à 24 heures après la naissance et qu’aucun essai chez l’humain n’avait encore été réalisé.

Objectif:

Résumer la sécurité et l’efficacité des cellules souches administrées in utero à des modèles animaux de myéloméningocèle, et juger si les données justifient le passage à une étude clinique.

Méthodes:

La revue a suivi les recommandations PRISMA et a été enregistrée à l’avance dans PROSPERO (CRD42019160399). Cinq bases de données (MEDLINE, Embase, Web of Science, Scopus et la Cochrane Library) ont été interrogées depuis leur création jusqu’en mai 2020, et les listes de références de revues antérieures ont été vérifiées manuellement.

Les études étaient incluses si des animaux atteints de myéloméningocèle recevaient des cellules souches de n’importe quel type in utero et étaient comparés à des animaux ayant reçu une chirurgie fœtale seule, une injection de sérum physiologique ou aucun traitement. Les études n’administrant des cellules qu’après la naissance, et les études non publiées en anglais, ont été exclues.

Deux évaluateurs ont sélectionné les études et extrait les données de manière indépendante, un troisième tranchant les désaccords. Le risque de biais a été évalué avec l’outil SYRCLE pour les études animales. Les résultats n’ont été regroupés en méta-analyses que lorsque le modèle animal, le type de cellules et le critère étaient identiques. Les critères étaient la survie, la couverture du défaut, la moelle épinière au microscope et la fonction nerveuse.

Résultats:

Sur 648 références trouvées, 54 ont été lues en intégralité et 26 études ont été incluses.

Ce qui a été étudié:

• Type de cellules: cellules souches mésenchymateuses dans 20 des 26 études (77%), issues du placenta, du liquide amniotique ou de la moelle osseuse. Les autres utilisaient des cellules souches embryonnaires, des cellules souches neurales, des cellules souches de la crête neurale ou de la peau cultivée à partir de cellules souches pluripotentes induites. Aucune n’utilisait de cellules de cordon ombilical.
• Des cellules humaines ont été administrées aux animaux dans 12 études (46%).
• Animaux: rats dans 15 études (58%), chez qui le défaut était provoqué en administrant de l’acide rétinoïque à la mère; moutons dans 7 (27%), chez qui le défaut était créé chirurgicalement; embryons de poulet dans 3 et lapins dans 1.
• Chaque étude a évalué les animaux à la naissance ou jusqu’à 24 heures après la naissance.

Sécurité (survie jusqu’au terme):

• Rats ayant reçu une injection de cellules souches de liquide amniotique de rat dans le liquide amniotique: aucune différence de survie par rapport au sérum physiologique (risque relatif 1,03, IC à 95% 0,92 à 1,16).
• Moutons ayant reçu des cellules souches de placenta humain sur la moelle épinière pendant la chirurgie fœtale: aucune différence de survie par rapport à la chirurgie seule (risque relatif 0,94, IC à 95% 0,78 à 1,13).
• Globalement, la revue n’a trouvé aucun effet significatif des cellules souches sur la survie dans aucun modèle.

Couverture du défaut:

• Treize études, toutes chez le rat, l’embryon de poulet ou dans une étude chez le lapin, ont examiné si de la peau recouvrait le défaut.
• Dans quatre études chez le rat regroupées, une seule injection de cellules souches de liquide amniotique dans le liquide amniotique a rendu une couverture complète beaucoup plus probable que le sérum physiologique (risque relatif 16,35, IC à 95% 3,27 à 81,79). La couverture consistait surtout en une peau fine et rudimentaire.
• Dans l’étude chez le lapin, la moitié des animaux traités présentaient une certaine couverture, mais aucun une couverture complète.

Moelle épinière et mouvement:

• Onze études ont rendu compte de la moelle épinière ou de la fonction nerveuse, et 10 d’entre elles utilisaient des cellules souches mésenchymateuses.
• Dans cinq études chez le mouton regroupées, l’ajout de cellules souches de placenta humain à la chirurgie fœtale a amélioré le score Sheep Locomotor Rating, une échelle de 0 à 15 de la fonction des pattes postérieures, de 5,18 points en moyenne (IC à 95% 3,36 à 6,99) par rapport à la chirurgie seule.
• Certaines de ces études chez le mouton ont aussi trouvé davantage de grands neurones (motoneurones) dans la moelle épinière, même si les différences n’étaient pas significatives dans toutes les études.
• Chez le rat, des cellules souches de moelle osseuse injectées dans la moelle épinière ont été associées à moins de mort cellulaire dans la moelle, davantage de neurones sensitifs et des signaux nerveux plus forts vers un muscle de la patte.
• Une étude chez le mouton utilisant des cellules souches neurales de souris n’a trouvé aucune amélioration de la marche (2 sur 6 contre 2 sur 8). Les cellules ne se sont pas transformées en cellules nerveuses mais ont produit les facteurs de croissance nerveuse GDNF et BDNF.

Qualité des études: la plupart des études présentaient un risque de biais élevé, principalement en raison d’une communication sélective des résultats et d’une description insuffisante de la répartition des animaux et de l’aveugle des chercheurs. Aucune ne décrivait entièrement l’hébergement des animaux ou une évaluation des résultats en aveugle.

Le résumé indique sept études dans les méta-analyses, tandis que la discussion en indique neuf.

Conclusions:

Les auteurs concluent que l’injection de cellules souches de liquide amniotique dans le liquide amniotique est sûre et efficace pour aider le défaut à se refermer chez les petits animaux, sans données encore chez les grands animaux, et que les cellules souches de placenta humain déposées sur la moelle épinière pendant la chirurgie fœtale sont sûres et améliorent le mouvement des pattes chez les agneaux nouveau-nés. Ils qualifient les résultats d’« encourageants pour la transposition clinique », mais indiquent que la meilleure source de cellules, la dose et le dispositif d’administration restent à établir, avec de véritables études toxicologiques, avant un premier essai chez l’humain.

Limites indiquées par les auteurs:

• Seules les études publiées en anglais ont été incluses.
• La plupart des études incluses présentaient un risque de biais élevé, avec peu de détails sur la randomisation, la répartition et l’aveugle.
• Un biais de publication pourrait conduire à surestimer le bénéfice des cellules souches.
• Aucune étude n’a suivi les animaux au-delà de 24 heures après la naissance, la fonction nerveuse à plus long terme est donc inconnue.
• La réponse du système immunitaire fœtal aux cellules de donneur n’a pas été étudiée.

Informations générales:

Les auteurs expliquent que la chirurgie fœtale du myéloméningocèle, généralement réalisée entre 23 et 26 semaines de grossesse, réduit le besoin de dérivation pour hydrocéphalie et améliore la marche, mais ne guérit pas. À l’âge de 30 mois, environ la moitié des enfants traités avant la naissance ont encore besoin d’une sonde pour uriner et plus de la moitié ne peuvent pas marcher sans orthèses. La chirurgie fœtale n’est en outre proposée que dans un nombre limité de centres.

Ils suggèrent que les cellules souches mésenchymateuses agissent principalement par les substances qu’elles libèrent plutôt qu’en remplaçant le tissu nerveux. Dans les études animales, les cellules ont apaisé l’inflammation du système nerveux, soutenu les cellules nerveuses et favorisé la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, par des facteurs de croissance, des protéines de signalisation et de petites vésicules.

Ils soulignent aussi que du liquide amniotique est déjà prélevé chez la plupart des femmes qui envisagent une chirurgie fœtale, pour vérifier les chromosomes du bébé, si bien que les propres cellules souches de liquide amniotique d’un bébé pourraient en principe être cultivées pour le traitement.