Thérapie par cellules souches mésenchymateuses dans l'ataxie cérébelleuse: du laboratoire au patient, résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

Il s’agit d’une revue narrative d’un groupe universitaire coréen qui teste depuis plusieurs années des cellules souches mésenchymateuses (CSM) humaines dans des modèles murins d’ataxie cérébelleuse. Elle couvre leurs travaux chez l’animal, les rares études chez l’humain et le seul produit de CSM pour l’ataxie qui a atteint un essai contre placebo.

La revue avance trois idées principales. Le bénéfice proposé des CSM est protecteur, et les cellules ne sont pas censées remplacer les cellules de Purkinje perdues. Les auteurs estiment que les cellules d’un donneur sont préférables à celles du patient lui-même, en s’appuyant sur une observation de laboratoire concernant les CSM de patients atteints d’ataxie. Ils indiquent aussi que les données chez l’humain restent minces. La plupart des études animales passées en revue sont celles des auteurs eux-mêmes. Les résultats cliniques les plus positifs qu’ils citent proviennent d’une présentation de congrès d’une entreprise et d’inscriptions dans des registres d’essais, et aucun article évalué par des pairs n’est cité à leur appui.

Objectif:

Évaluer les données précliniques et cliniques sur la thérapie par CSM dans les différentes causes d’ataxie cérébelleuse, dégager un mécanisme commun et proposer un plan pour de futurs essais.

Méthodes:

Les auteurs ont interrogé PubMed/MEDLINE, Embase et la Cochrane Library pour la période 2000 à 2026, en associant des termes relatifs aux CSM à « cerebellar ataxia », « spinocerebellar ataxia », « Purkinje cell » et « stem cell therapy ». Aucun nombre de références examinées, aucune évaluation de la qualité et aucune analyse groupée ne sont fournis, de sorte que, malgré le mot « systématique » dans les méthodes, il s’agit d’une revue narrative. Les auteurs reconnaissent que les modèles animaux d’ataxie à médiation immunitaire (comme l’ataxie anti-GAD65) et d’ataxie de Friedreich n’ont pas été couverts.

Résultats:

Trois modèles murins (tous précliniques):

• Dans le modèle inflammatoire, du LPS a été injecté dans le cervelet. Des CSM humaines de donneur administrées trois jours plus tard ont amélioré les performances au rotarod sur quatre semaines. La perte de cellules de Purkinje était d’environ 15% au lieu d’environ 40%, le TNF-alpha et l’IL-1 bêta ont baissé, et le facteur TSG-6 dérivé des CSM a environ doublé.
• Dans le modèle toxique/développemental, des souris nouveau-nées ont reçu le médicament de chimiothérapie cytarabine. Des CSM administrées à des souris adultes présentant des déficits installés ont amélioré les scores au rotarod et en champ ouvert sur 12 semaines. Le BDNF et le GDNF ont augmenté de 1,1 à 2,4 fois dans le cervelet de l’hôte lui-même, ce que les auteurs appellent une « reprogrammation du tissu hôte ».
• Dans le modèle génétique (souris transgéniques SCA2), les CSM n’ont été administrées qu’après l’apparition des symptômes, et le déclin au rotarod a été ralenti jusqu’à l’âge de 50 semaines. La revue indique que les souris traitées conservaient environ 70% de leur fonction initiale, contre 35 à 40% chez les témoins. L’article original, que nous avons résumé séparément, rapporte des temps au rotarod de 311 secondes (souris traitées) et de 206 secondes (souris non traitées) à 50 semaines, contre 345 secondes au départ. La tendance est la même, mais les pourcentages de la revue ne correspondent pas exactement à la source.

Cellules du patient ou cellules de donneur: une étude de 2020 du même groupe a montré que des CSM prélevées chez des personnes atteintes d’ataxie cérébelleuse sécrétaient nettement moins de FSTL1, TGFB1, IGFBP3 et GAS6 que des CSM de donneurs sains d’âge similaire, bien qu’elles aient satisfait aux tests d’identité standard. Les auteurs s’en servent pour plaider en faveur de cellules allogéniques (de donneur) et d’un test d’activité de chaque lot. Leur explication, des modifications épigénétiques liées à une inflammation chronique, est présentée comme probable et n’a pas été démontrée.

Données chez l’humain:

• Un cas clinique (Ko 2021) décrit un homme de 60 ans atteint d’une ataxie sporadique de l’adulte qui a reçu des CSM de moelle osseuse de donneur par voie intrathécale, 3 × 10⁷ cellules par perfusion, en trois cycles à quatre mois d’intervalle. Le score SARA est passé de 14 à 10 à six mois et était de 12 à douze mois. La seule anomalie a été une légère hausse passagère des globules blancs dans le LCR, disparue en 7 jours. Les auteurs indiquent que cela ne permet pas d’exclure un effet placebo, une fluctuation naturelle ou un biais de l’observateur.
• Stemchymal est un produit de CSM adipeuses allogéniques administré par voie intraveineuse. Selon la revue, un essai de phase II randomisé, en double aveugle et contre placebo mené à Taïwan (NCT02540655) a administré trois perfusions sur 12 mois à des patients atteints de SCA3 avec un score SARA de 9 ou plus, et a rapporté une stabilisation du SARA et du SARA fonctionnel, avec une amélioration d’environ 1,3 point du SARA fonctionnel à 12 mois. Sans traitement, la SCA3 s’aggrave en général de 1,4 à 1,6 point SARA par an. Une étude japonaise de phase II dans la SCA3 et la SCA6 est décrite comme concordante, et un essai américain de phase IIb est enregistré (NCT06397274). Ces résultats sont cités d’après une présentation de congrès d’avril 2025. Aucune publication dans une revue n’est référencée.
• Les études ouvertes antérieures sont Tsai 2017 (six patients atteints de SCA3 et un patient atteint d’AMS-C, une dose intraveineuse de CSM adipeuses, tolérée sur 12 mois) et Jin 2013 (16 patients atteints de SCA confirmée génétiquement, CSM de cordon ombilical, amélioration sur l’ICARS et l’échelle d’équilibre de Berg).
• Deux méta-analyses sont parvenues à des conclusions prudentes. Bhartiya 2023 a regroupé 3 études portant sur 47 patients et a trouvé une tendance non significative à l’amélioration. Appelt 2021 n’a trouvé aucune amélioration fonctionnelle statistiquement significative.
• Aucune étude n’a rapporté d’événement indésirable grave lié aux CSM, de tissu ectopique ou de formation de tumeur.

Autres thérapies cellulaires: les cellules souches neurales pourraient en principe remplacer des neurones, mais elles comportent davantage de risques liés à la fabrication, au système immunitaire et aux tumeurs. La transplantation de cellules souches sanguines dans l’ataxie-télangiectasie répare le système immunitaire, mais ne ralentit pas le déclin neurologique. Pour l’ataxie de Friedreich, les auteurs jugent plus logique l’approche par cellules souches sanguines corrigées génétiquement, puisque les CSM ne remédient pas au manque de frataxine.

Conclusions:

Les auteurs concluent que les CSM agissent sur des lésions communes en aval (inflammation et perte du soutien par les facteurs de croissance) et que le domaine doit passer à des essais contre placebo. Ils énumèrent les problèmes non résolus suivants:

• Des perfusions intrathécales répétées de cellules de donneur comportent un risque théorique de sensibilisation du système immunitaire. Les auteurs souhaitent une surveillance des anticorps spécifiques du donneur au-delà de 12 mois.
• L’origine des cellules influe sur le produit. Les CSM de moelle osseuse, de tissu adipeux et de cordon ombilical sécrètent des mélanges différents, et les donneurs diffèrent entre eux.
• La dose, l’intervalle et la voie d’administration ne sont pas définis pour l’ataxie. L’administration intrathécale apporterait davantage de cellules à l’arrière du cerveau que la voie intraveineuse, mais aucune comparaison directe n’existe.
• Les CSM injectées ne survivent que peu de temps. Elles sont détectables pendant 1 à 4 semaines et ont en grande partie disparu après 4 à 8 semaines.
• Il n’existe aucune donnée de sécurité au-delà de 12 mois dans l’ataxie.

Ils proposent un essai de phase I/IIa de 20 à 30 patients (SARA de 8 à 20, 12 mois) et un essai de phase III de 80 à 120 patients par bras sur 18 mois, dimensionné pour détecter une différence de 2,4 points SARA.

L’article contient une incohérence. La conclusion indique que les données cliniques « se limitent actuellement à un seul cas clinique non contrôlé », alors que le même paragraphe présente les résultats de Stemchymal comme les données contrôlées les plus solides disponibles.

Informations générales:

L’ataxie cérébelleuse touche environ 26 personnes sur 100 000 et comprend plus de 50 sous-types d’ataxie spinocérébelleuse. Le mécanisme décrit par la revue est une signalisation chimique. Les CSM libèrent de la prostaglandine E2 et du TSG-6, qui font passer la microglie (les cellules immunitaires du cerveau) d’un état agressif à un état apaisé, ainsi que des facteurs de croissance (BDNF, GDNF, IGF-1) qui soutiennent les cellules de Purkinje et les cellules granulaires. La transformation des CSM en neurones se produit à des taux négligeables. Comme les cellules disparaissent en quelques semaines, les auteurs proposent un modèle « hit-and-run », dans lequel une brève exposition déclenche des changements protecteurs plus durables dans le tissu hôte. Ce modèle reste une hypothèse.