Faisabilité et sécurité d'une thérapie cellulaire pour la réparation in utero du myéloméningocèle (essai CuRe): étude de phase 1 à bras unique, première chez l'humain, résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

L’essai CuRe est le premier essai publié chez l’humain de cellules souches administrées avant la naissance pour le spina bifida. Six bébés à naître atteints de myéloméningocèle ont bénéficié de l’opération standard de réparation fœtale ouverte à l’Université de Californie à Davis, avec un ajout. Un patch portant des cellules souches mésenchymateuses vivantes issues du placenta (CSMP) a été posé directement sur la moelle épinière exposée avant sa fermeture. Le rapport ne couvre la sécurité que jusqu’au séjour hospitalier du nouveau-né, et fait suite à plus de dix ans d’études chez le mouton menées par le même groupe.

Le patch a pu être posé dans tous les cas, et aucun bébé ne présentait à la naissance de problème de plaie, de fuite de liquide céphalorachidien, d’infection ou de tumeur. La marche et les fonctions vésicale et intestinale ne sont pas encore rapportées, car les auteurs ont délibérément écarté toutes les observations motrices. Le traitement a été administré pendant une chirurgie fœtale vers 25 semaines de grossesse, les résultats ne s’appliquent donc pas aux perfusions de cellules administrées à un enfant après la naissance.

Objectif:

Tester si des CSMP ensemencées sur une feuille de matrice extracellulaire (CSMP-MEC) peuvent être posées pendant la réparation in utero du myéloméningocèle, et si cela nuit au site de réparation ou au nouveau-né.

Méthodes:

L’étude était une étude de phase 1, monocentrique, à dose unique et à bras unique, supervisée par la Food and Drug Administration américaine (IND 24097), le California Institute for Regenerative Medicine et un comité indépendant de surveillance des données de sécurité (DSMB). Elle a été enregistrée sous le numéro NCT04652908.

Les critères d’éligibilité reprenaient ceux de l’essai MOMS, l’étude de 2011 qui a établi la chirurgie fœtale pour cette affection:

• Grossesse entre 19 et 26 semaines
• Myéloméningocèle ou myéloschisis avec bord supérieur entre T1 et S1
• Hernie du rhombencéphale confirmée à l’IRM fœtale
• Caryotype normal
• Exclusions: grossesse gémellaire ou multiple, anomalie fœtale sans rapport avec le défaut rachidien, raison maternelle de ne pas opérer, affections augmentant le risque d’accouchement prématuré et limitations psychosociales

Cellules: les CSMP ont été cultivées à partir du tissu des villosités choriales de placentas donnés, dans l’unité de Bonnes pratiques de fabrication de l’université, puis congelées. Soixante-douze heures avant chaque opération, un lot a été décongelé et testé pour son identité, sa stérilité et sa viabilité. Les cellules ont été ensemencées sur un greffon dural disponible dans le commerce (Cook Biodesign) à raison de 300 000 cellules par centimètre carré, incubées pendant 24 heures et de nouveau testées pour leur stérilité avant utilisation. Les cellules sont allogéniques (issues d’un donneur non apparenté).

Opération: les mères ont reçu une anesthésie générale avec péridurale, une incision transversale basse de l’abdomen et une ouverture de 5 à 8 cm de l’utérus. La réparation neurochirurgicale a suivi la technique MOMS. Le seul changement a été la pose du patch sur la placode neurale, cellules au contact de la moelle, puis la fermeture de la dure-mère par-dessus (ou l’utilisation du patch lui-même comme couche durale), puis la fermeture de la peau fœtale. Le fœtus a été examiné par échographie chaque semaine jusqu’à l’accouchement.

L’inclusion était échelonnée, et aucune nouvelle mère n’était incluse tant que le bébé précédent n’était pas né et examiné. Des règles d’arrêt ont été fixées par rapport aux taux d’événements de MOMS. Un seul décès maternel ou périnatal, deux fuites de liquide céphalorachidien ou trois déhiscences de plaie auraient déclenché un examen par le DSMB. Chaque site de réparation a été photographié et examiné dans les 24 heures suivant la naissance. Une IRM avec produit de contraste a été réalisée dans les deux semaines suivant la naissance, ou dès que le bébé était stable, pour rechercher une croissance tissulaire anormale.

Résultats:

Les six grossesses ont été incluses entre le 21 juin 2021 et le 5 décembre 2022. Les mères avaient de 23 à 36 ans et toutes les six étaient blanches et non hispaniques. Les niveaux lésionnels étaient L1, L2/3, L3, L4, S1 et S1. Cinq fœtus avaient un myéloméningocèle et le sixième un myéloschisis. Tous avaient une hernie du rhombencéphale et deux un pied bot. La chirurgie a eu lieu entre 24 semaines 5 jours et 25 semaines 5 jours.

Le patch a été posé chez les six. Il n’y a eu aucune complication technique, et aucune mère ni aucun fœtus n’a eu besoin de transfusion, de réanimation ou d’accouchement en urgence.

Les résultats à la naissance étaient les suivants:

• Les six sont nés par césarienne à un âge médian de 34 semaines 5 jours (extrêmes 33 semaines 2 jours à 36 semaines 6 jours). Les poids de naissance allaient de 2 065 g à 3 565 g.
• Une rupture prématurée des membranes avant terme est survenue dans 4 des 6 grossesses. L’article l’indique dans un tableau sans en discuter dans le texte. Avec six patientes et sans groupe témoin, un lien avec le produit cellulaire ne peut être ni démontré ni exclu.
• Deux bébés sont nés avant 34 semaines. L’un a dû être intubé pour une détresse respiratoire transitoire liée à la prématurité. Aucun n’est rentré à la maison sous oxygène.
• La durée d’hospitalisation jusqu’au retour à domicile allait de 5 à 30 jours. L’âge gestationnel corrigé médian à la sortie était de 37 semaines 4 jours.

Critères principaux de sécurité: les six nouveau-nés avaient un site de réparation intact et cicatrisé, sans fuite de liquide céphalorachidien, sans infection, sans désunion cutanée et sans tissu anormal à l’examen. L’IRM postnatale a montré une résorption de la hernie du rhombencéphale chez les six et aucun signe de tumeur. Aucun bébé n’a eu besoin d’une dérivation ou d’une autre procédure de dérivation du liquide avant la sortie. Il n’y a eu aucun décès. Les auteurs n’ont enregistré aucun événement indésirable lié au produit cellulaire et indiquent qu’au 1er août 2025, aucun enfant n’avait présenté de complication de plaie qui lui soit attribuable.

Les résultats concernant le mouvement des jambes, la marche et les fonctions vésicale et intestinale ne sont pas rapportés. Les auteurs jugent la validité des observations motrices précoces après la naissance incertaine et les ont écartées.

Conclusions:

Les auteurs concluent que le patch n’a pas compromis les bénéfices connus de la chirurgie fœtale et n’a provoqué aucun effet indésirable lié aux cellules. Sur cette base, le DSMB et la FDA ont autorisé la poursuite de l’essai sous la forme d’une étude de phase 1/2a incluant 35 patientes sans échelonnement.

Les limites indiquées sont un échantillon de six et un rapport limité aux résultats à la naissance. Il n’y a pas de groupe témoin, et MOMS sert de comparaison historique. Les enfants seront suivis à 3, 6, 9, 12, 18, 24 et 30 mois, puis chaque année jusqu’à 6 ans, avec des échelles motrices standard du nourrisson (dont les échelles de Bayley et de Peabody), une manométrie anorectale et des bilans urodynamiques. Seul ce suivi pourra montrer si les cellules améliorent la fonction.

Deux des auteurs détiennent des brevets sur la technologie, cédés à l’Université de Californie.

Informations générales:

La réparation fœtale réduit le besoin de dérivation, mais les auteurs notent que 58% des enfants opérés avant la naissance dans MOMS ne pouvaient toujours pas marcher seuls à 30 mois. La chirurgie empêche de nouvelles lésions dans l’utérus mais ne répare pas les lésions déjà présentes. C’est la raison d’ajouter des cellules. Elles sont censées agir par les substances qu’elles libèrent, en réduisant l’inflammation et la mort des cellules nerveuses. On ne s’attend pas à ce qu’elles s’intègrent à la moelle épinière, et les auteurs précisent que la survie à long terme des cellules n’est pas l’objectif.

Deux préoccupations de sécurité précises ont été examinées. L’équipe a vérifié que l’action anti-inflammatoire des cellules n’empêchait pas la cicatrisation de la plaie fœtale, car dans des travaux antérieurs chez le mouton, un patch de membrane amniotique avait eu cet effet. Elle a aussi surveillé une éventuelle croissance tumorale, à partir des cellules transplantées ou du tissu fœtal stimulé par elles. Aucune des deux n’a été observée, mais les auteurs reconnaissent que six bébés suivis jusqu’à la naissance ne suffisent pas à trancher la question.