Analyse rétrospective de la sécurité et de l'efficacité de l'administration de cellules souches de gelée de Wharton chez des enfants atteints de spina bifida, résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

C’est l’une des rares études publiées sur un traitement par cellules souches administré après la naissance à des enfants atteints de spina bifida, et avec 28 patients, c’est la plus grande d’entre elles. Des enfants et adolescents polonais âgés de 1 à 18 ans ont reçu des perfusions intraveineuses de cellules souches mésenchymateuses de donneur cultivées à partir de la gelée de Wharton, le tissu mou situé à l’intérieur du cordon ombilical. Il s’agit de la même source tissulaire que celle des cellules souches mésenchymateuses de cordon ombilical utilisées chez Beike, même si les doses, les voies et les plans de traitement diffèrent.

L’article rapporte que 21 des 26 enfants disposant de données de suivi se sont améliorés d’une manière ou d’une autre, le plus souvent pour le contrôle de la vessie et des intestins et la force musculaire, et que les effets indésirables étaient légers et ont disparu d’eux-mêmes. Il s’agit toutefois d’une revue rétrospective d’un traitement administré et payé dans la pratique courante, sans groupe témoin, et les résultats ont été notés par une seule neurologue sur une échelle simple qui n’enregistrait que les améliorations. Les 5 enfants qui ne se sont pas améliorés avaient tous arrêté après une seule perfusion, ce qui rend le lien entre dose et réponse difficile à interpréter. Les deux auteurs travaillent pour l’entreprise qui a produit les cellules, et cette entreprise a financé l’étude. Les résultats sont encourageants mais ne peuvent pas montrer que les cellules ont causé les améliorations.

Objectif:

Décrire la sécurité et les résultats de l’administration de cellules souches mésenchymateuses de gelée de Wharton (CSM-GW) chez des enfants atteints de spina bifida traités dans le cadre d’une expérimentation thérapeutique médicale, et rechercher des facteurs prédictifs de la réponse.

Méthodes:

Analyse rétrospective des dossiers médicaux de 28 patients polonais âgés de 1 à 18 ans (âge médian 4 ans) traités entre novembre 2014 et mars 2018. Les cellules ont été administrées par un médecin dans le cadre d’une procédure commerciale en pratique clinique quotidienne, et non dans un essai planifié, et il n’y avait pas de groupe de comparaison. Les auteurs indiquent n’avoir eu aucune influence sur la sélection des patients, la dose, le nombre de doses, la voie ou la manière d’évaluer les résultats. L’approbation éthique a été donnée par l’Université de médecine de Lublin et la Chambre régionale des médecins et dentistes de Lublin, et les parents ont donné leur consentement écrit.

Les cellules étaient des cellules souches mésenchymateuses de donneur (allogéniques) issues de la gelée de Wharton de cordons ombilicaux de nouveau-nés polonais en bonne santé, préparées et congelées selon les Bonnes pratiques de fabrication dans le laboratoire de Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (PBKM, FamiCord Group). La viabilité après décongélation était de 91 à 100% (médiane 96%). La plupart des cellules ont été utilisées au passage 4 ou moins, et 7 lots après le passage 5.

Chaque enfant a reçu 1 à 5 injections intraveineuses en une cure, à environ deux mois d’intervalle. Chaque injection contenait 10, 20, 30 ou 40 millions de cellules selon le poids corporel, avec pour objectif environ 1 million de cellules par kg. Sur l’ensemble de la cure, le total était de 0,9 à 5,0 millions de cellules par kg (médiane 2,6 millions par kg). Un enfant ayant très bien répondu a reçu une seconde cure de 2 injections supplémentaires 15 mois plus tard.

La même neurologue, investigatrice de l’étude, a examiné chaque enfant le jour de chaque perfusion. Elle a évalué la qualité de vie et l’autonomie (la capacité à s’occuper de soi dans les activités quotidiennes) sur une échelle en six points allant de 0 (aucune amélioration) à 5 (excellente amélioration), chaque fois par rapport à la visite précédente. Elle a aussi noté une amélioration, une aggravation ou l’absence de changement dans 17 domaines fonctionnels. Pour 5 enfants, les observations des parents et des thérapeutes ont été recueillies par PBKM et comparées à ses évaluations. Les changements dans les 17 domaines ont été testés par un test des signes, que les auteurs décrivent comme peu puissant, et les facteurs prédictifs possibles de la réponse par plusieurs tests de corrélation et du chi carré.

Résultats:

Des données de suivi étaient disponibles pour 26 des 28 enfants (âgés de 1 à 15 ans, médiane 4).

• Globalement: 21 des 26 enfants (81%) ont montré une certaine amélioration de leur état de santé.
• Qualité de vie: 21 enfants (81%) avaient un score de qualité de vie plus élevé, avec un gain médian de 2 points parmi eux.
• Autonomie: 10 enfants (38%) ont eu une légère augmentation de leur autonomie, avec un gain médian de 1 point. Les 10 avaient tous reçu au moins 3 perfusions.
• Groupes de réponse: 10 enfants se sont améliorés à la fois pour la qualité de vie et l’autonomie, 11 pour la qualité de vie seulement, et 5 pour aucune des deux. Les 5 non-répondeurs n’avaient tous reçu qu’une seule perfusion. Sur les 8 enfants sans amélioration après la première perfusion, 5 n’ont pas poursuivi le traitement.
• Domaines fonctionnels: une amélioration a été notée dans 12 des 17 domaines. Cinq ont atteint la significativité au test des signes: le contrôle de la miction et de la défécation (11 enfants, 42%), la force musculaire (9, 35%), la fonction cognitive (8, 31%), le tonus musculaire (6, 23%) et le développement de la motricité globale (6, 23%). La sensibilité profonde et superficielle s’est améliorée chez 4 enfants chacune et la communication chez 5, mais ces changements n’étaient pas significatifs. Aucune amélioration n’a été notée pour la motricité fine, les sens, la circulation, les émotions ou l’engagement.
• Avis des parents: chez les 5 enfants pour lesquels les parents ont donné leur avis, ceux-ci avaient tendance à constater plus d’amélioration que l’investigatrice.
• Facteurs prédictifs de la réponse: l’âge, la taille d’une dose unique et le poids corporel n’étaient pas liés à l’amélioration moyenne de la qualité de vie. Le nombre total de cellules par kg sur la cure y était lié (corrélation 0,54, p = 0,005, expliquant environ 23% de la variation). Les enfants ayant reçu au moins 2,6 millions de cellules par kg ont connu de plus grands bonds de qualité de vie. Les résultats concernant la première perfusion étaient contrastés: une bonne réponse précoce était liée à une meilleure réponse globale, mais une fois la première visite exclue, les non-répondeurs précoces n’évoluaient pas moins bien par la suite.
• Sécurité: l’investigatrice n’a observé aucune réaction pendant les perfusions ou peu après. Les parents ont signalé des troubles dans les jours suivants chez 3 enfants: sensibilité émotionnelle (3), élévation de la température (2), et des cas isolés de maux de tête, nausées, vomissements, douleurs musculaires, somnolence, perte d’appétit, température basse, hypertension artérielle et infections. Leur lien avec les cellules n’était pas clair. Tous étaient légers et passagers et ont disparu sans traitement, et ils n’étaient pas liés à la dose.

Conclusions:

Dans le résumé, les auteurs affirment que l’administration de CSM-GW est sûre et efficace et améliore la fonction motrice, le contrôle de la vessie et des intestins, la fonction cognitive et la qualité de vie des enfants atteints de spina bifida. La section des conclusions est plus prudente: elle indique que les CSM-GW intraveineuses « semblent » sûres et efficaces « au moins chez certains enfants », que la réponse varie, et que de grands essais randomisés avec des échelles adaptées sont nécessaires. Les auteurs proposent un minimum de 2,6 millions de cellules par kg par cure avant de juger de l’effet.

Les auteurs énumèrent eux-mêmes de nombreuses limites: absence de groupe témoin, plan rétrospectif, calendrier de visites irrégulier, autres thérapies administrées en même temps (kinésithérapie, thérapies éducatives et assistées par l’animal), absence de suivi à long terme, doses approximatives et utilisation d’une échelle simple au lieu d’outils standard comme le GMFM ou le PedsQL. En outre, l’échelle d’évaluation ne pouvait enregistrer que des améliorations, l’unique évaluatrice savait que chaque enfant était traité, et des avis extérieurs n’ont été recueillis que pour 5 enfants. Le résultat sur la dose est difficile à séparer du nombre de perfusions, car chaque perfusion ajoutait environ 1 million de cellules par kg et les familles dont les enfants ne s’amélioraient pas rapidement avaient tendance à arrêter. Les auteurs évoquent eux-mêmes cette explication alternative. Les effets indésirables n’ont été recueillis auprès des parents que pour quelques enfants, des événements légers ont donc pu passer inaperçus chez les autres. Les jeunes enfants progressent aussi avec la croissance et les soins en cours, si bien que certains changements seraient attendus même sans traitement cellulaire.

Informations générales:

L’étude a été financée par Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (FamiCord Group), Varsovie, une banque privée de sang et de tissu de cordon, et les deux auteurs sont employés de son département médical. Les cellules ont été produites dans le laboratoire de l’entreprise et le tissu de cordon a été prélevé dans le cadre de ses services commerciaux. Les perfusions ont été payées par les parents, une fondation ou une association, et leur coût augmentait avec la dose. La sélection des patients, la surveillance pendant le traitement et les examens de suivi sont attribués à une neurologue pédiatrique de l’Université de médecine de Lublin.

Les auteurs décrivent le traitement comme une expérimentation thérapeutique médicale. Le droit polonais permet ainsi à un médecin d’utiliser un traitement nouveau ou partiellement testé pour un patient individuel lorsque les méthodes standard n’ont pas suffisamment fonctionné, en dehors d’un essai clinique formel.

Un essai vietnamien ultérieur (Nguyen et ses collègues, 2023), dans lequel 11 enfants ont reçu leurs propres cellules mononucléées de moelle osseuse dans le liquide céphalorachidien, cite cette étude comme une preuve antérieure que la thérapie cellulaire dans le spina bifida est sûre et pourrait aider la fonction motrice, vésicale et intestinale. Aucune des deux études n’était contrôlée.