Méta-analyse actualisée du sang de cordon ombilical dans le traitement de la paralysie cérébrale: distinguer les perfusions de sang de cordon de la thérapie par cellules stromales mésenchymateuses, résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

Cette revue provient de l’Ottawa Hospital Research Institute et de l’Université d’Ottawa, au Canada. Elle actualise la revue systématique antérieure de l’équipe sur les essais contrôlés utilisant le sang de cordon ombilical dans de nouvelles indications, et se demande si deux produits différents issus du cordon donnent des résultats différents dans la paralysie cérébrale. Le premier est le sang de cordon non manipulé, administré sous forme de cellules mononucléées (CMN). Le second est constitué de cellules stromales mésenchymateuses (CSM), cultivées en laboratoire avant la perfusion.

Dix essais contrôlés ont été identifiés, et sept d’entre eux ont été regroupés pour la motricité globale à 12 mois. Le résultat global était en faveur du traitement. Séparés par produit, les essais de CSM montraient une amélioration significative, et ceux de CMN de sang de cordon non. Le test des auteurs eux-mêmes sur la différence entre les deux sous-groupes n’était pas significatif, et le groupe des « CSM de sang de cordon » contient surtout des CSM cultivées à partir du tissu du cordon. Ces deux points comptent pour lire le résultat principal et sont détaillés ci-dessous.

Objectif:

Actualiser la méta-analyse des essais contrôlés de cellules issues du sang de cordon ombilical dans la paralysie cérébrale, et comparer les perfusions de cellules mononucléées de sang de cordon non manipulées à la thérapie par CSM issues du sang de cordon.

Méthodes:

La recherche a été alignée sur la revue antérieure du groupe, enregistrée sur PROSPERO (CRD42016040157). Cochrane, Embase et Medline ont été interrogés le 5 novembre 2024 par un spécialiste de l’information, et la stratégie de recherche a été relue selon la recommandation PRESS. La recherche actualisée était limitée aux revues systématiques et aux méta-analyses. Les auteurs la décrivent comme une revue parapluie, utilisée pour trouver les essais contrôlés publiés depuis leur revue de 2018, qui avait identifié quatre essais. Les essais n’ont pas été recherchés directement.

Le risque de biais a été évalué en double avec l’outil Cochrane RoB 2. L’analyse principale portait sur la variation du score Gross Motor Function Measure (GMFM) entre le départ et 12 mois, regroupée sous forme de différence moyenne standardisée avec un modèle à effets aléatoires et séparée en sous-groupes CMN et CSM. Les scores GMFM initiaux des groupes traités et témoins ont été comparés par des tests t bilatéraux.

Résultats:

Les dix essais ont été publiés entre 2013 et 2022 et venaient de Corée du Sud (trois), de Chine (deux), des États-Unis (trois) et d’Iran (deux). Ils comptaient de 20 à 96 participants (62 en moyenne), soit 621 patients au total, âgés de 6 mois à 20 ans. Huit essais ont utilisé des cellules allogéniques et deux des cellules autologues. Le suivi allait de six mois à deux ans.

Essais de CMN, selon le classement des auteurs:

• Min 2013, Corée du Sud: sang de cordon allogénique avec ou sans érythropoïétine (500 UI/kg), une fois par voie intraveineuse, en moyenne 8,33 × 10⁷ cellules, 96 enfants, 6 mois
• Kang 2015, Corée du Sud: sang de cordon allogénique, par voie intraveineuse et intra-artérielle, médiane de 5,46 × 10⁷ cellules/kg, 34 participants, 6 mois
• Sun 2017, États-Unis: sang de cordon autologue, une fois par voie intraveineuse, 1 à 5 × 10⁷ cellules/kg, 63 enfants, plan croisé
• Min 2020, Corée du Sud: essai factoriel 2 × 2 de sang de cordon allogénique et d’érythropoïétine, une fois par voie intraveineuse, en moyenne 4,8 × 10⁷ cellules, 88 enfants, 12 mois
• Cox 2022, États-Unis: cellules autologues, une fois par voie intraveineuse, 2 à 10 × 10⁶ cellules/kg, 20 enfants, plan croisé
• Zarrabi 2022, Iran: cellules mononucléées de sang de cordon allogénique, une fois par voie intrathécale, 5 × 10⁶ cellules/kg, 63 participants, contre intervention simulée, 12 mois

Essais de CSM:

• Huang 2018, Chine: CSM allogéniques de sang de cordon, 5 × 10⁷ cellules tous les 7 jours × 4, répété après une pause de 3 mois, 54 enfants
• Gu 2020, Chine: CSM allogéniques issues du cordon ombilical, par voie intraveineuse aux jours 0, 7, 14 et 21, 4,5 à 5,5 × 10⁷ cellules, 40 enfants
• Amanat 2021, Iran: CSM de tissu de cordon ombilical, une fois par voie intrathécale, 2 × 10⁷ cellules, 72 participants, contre intervention simulée
• Sun 2022, États-Unis: essai en ouvert répartissant au hasard les enfants entre une dose intraveineuse de sang de cordon allogénique (10 × 10⁷ cellules) et trois doses intraveineuses de CSM issues du tissu du cordon (2 × 10⁶ cellules) à 0, 3 et 6 mois, 91 enfants

Sur les 621 patients, 440 (71%) participaient à des essais de CMN de sang de cordon.

Risque de biais: cinq essais ont été jugés à faible risque global et cinq soulevaient certaines réserves. La plupart des réserves concernaient le domaine 5 (sélection du résultat rapporté), qui touchait ces cinq essais. Aucun essai n’a été jugé à risque élevé.

Critères rapportés: tous les essais rapportaient la variation du GMFM, mais seuls six rapportaient un suivi de 12 mois ou plus. Cinq utilisaient le Pediatric Evaluation of Disability Inventory, et neuf sur dix au moins une méthode d’imagerie. Trois des sept essais rapportant une imagerie du tenseur de diffusion ont constaté une augmentation de l’anisotropie fractionnelle chez les enfants traités. Les résultats d’imagerie et les critères autres que le GMFM étaient trop variés pour être regroupés.

GMFM à 12 mois: neuf groupes issus de sept essais ont été regroupés, avec 239 patients dans les groupes d’intervention et 197 dans les bras témoins. Min 2013 et Kang 2015 ont été exclus parce qu’ils n’avaient suivi les patients que jusqu’à six mois, et une autre étude a été exclue faute de données brutes sur les témoins. Le bras de Min 2020 ayant reçu l’érythropoïétine seule a aussi été écarté. Les scores GMFM initiaux ne différaient pas significativement entre groupes traités et témoins dans les essais inclus.

• Tous les essais: différence moyenne standardisée de 0,5828 (IC à 95% 0,19 à 0,98), p = 0,004
• Sous-groupe des CMN de sang de cordon: 0,3225 (IC à 95% -0,19 à 0,84), p = 0,22
• Sous-groupe des CSM: 0,9192 (IC à 95% 0,33 à 1,50), p = 0,002

Le test comparant les deux sous-groupes a donné p = 0,13, ce qui n’est pas significatif. Le texte ne donne aucune statistique d’hétérogénéité pour l’analyse groupée. Pour les essais pris individuellement, les auteurs indiquent que 1 des essais de CMN et 3 des 4 essais de CSM ont trouvé à eux seuls un bénéfice significatif.

Dose et âge: aucune relation statistiquement significative entre la dose de cellules et le résultat n’a été trouvée, et les auteurs indiquent que le petit nombre d’essais a rendu cette analyse difficile. La voie d’administration n’a pas pu être analysée. Des deux essais qui rapportaient les résultats selon l’âge, l’un a trouvé de meilleurs résultats chez les enfants de moins de 3 ans.

Sécurité: la revue n’a ni recueilli ni analysé les événements indésirables.

Conclusions:

Les auteurs concluent que les cellules issues du SCO, et en particulier les CSM de SCO, pourraient être bénéfiques aux enfants atteints de paralysie cérébrale d’après la variation du GMFM à 12 mois, et que le bénéfice des CMN de sang de cordon est moins clair. Ils appellent à des essais randomisés plus grands, de conception homogène, avec des critères d’évaluation standardisés au-delà de la fonction motrice et un suivi nettement supérieur à 12 mois. Ils suggèrent de donner la priorité aux CSM issues du sang de cordon et d’autres tissus.

Les auteurs citent les limites suivantes: des essais manqués par la recherche ou non publiés en anglais, Huang 2018 qui constitue une valeur aberrante importante pouvant avoir faussé le résultat des CSM, la variation de l’âge des patients, la plupart des essais menés hors d’Amérique du Nord sous des réglementations différentes, et l’absence de distinction entre les cellules issues du sang de cordon et celles issues du tissu du cordon.

D’autres limites ressortent du texte intégral:

• La comparaison des sous-groupes n’était pas significative (p = 0,13), les données ne montrent donc pas que les CSM ont fait mieux que les CMN de sang de cordon. Le texte interprète néanmoins ce résultat comme suggérant que les deux produits pourraient avoir des effets différents.
• Malgré l’étiquette « CSM de SCO », Gu 2020 a utilisé des CSM issues du cordon ombilical, et Amanat 2021 et Sun 2022 des CSM de tissu de cordon. Seul Huang 2018 a utilisé des CSM issues du sang de cordon, et c’est précisément l’essai que les auteurs qualifient de valeur aberrante.
• L’analyse groupée repose sur sept essais. Sun 2022 n’avait pas de groupe témoin non traité, et ses deux bras traités ont été comparés au même groupe de comparaison (25 enfants dans le tableau 3).
• Rechercher les nouveaux essais uniquement dans des revues a pu faire manquer des essais contrôlés qu’aucune revue n’avait encore inclus.
• L’article est incohérent par endroits. Il indique que six essais rapportaient un suivi de 12 mois, puis plus loin huit. La référence donnée pour l’étude exclue faute de données sur les témoins renvoie à une revue sans rapport sur les CSM. La revue précédente est datée de 2018 à un endroit et de 2019 à un autre.
• Les essais diffèrent beaucoup par la dose, la voie, le nombre de perfusions, la tranche d’âge et le recours à la rééducation, et la sécurité n’a pas été évaluée.

Le Dr Allan déclare être consultant rémunéré pour Stem Cells, Canadian Blood Services. Aucun autre conflit d’intérêts n’est déclaré.

Informations générales:

Les CMN de sang de cordon sont administrées sans expansion en laboratoire. Les CSM sont expansées en culture pour obtenir suffisamment de cellules d’une pureté suffisante, et le consensus sur la manière de caractériser ces produits est encore en cours d’élaboration. Les auteurs citent des travaux montrant que les CSM de sang de cordon prolifèrent plus vite in vitro et sont moins immunogènes que les CSM de moelle osseuse ou de tissu adipeux, car elles expriment peu de HLA-DR lorsqu’elles sont activées. On pense que les deux produits agissent surtout par des cytokines et des facteurs de croissance qui soutiennent la réparation et réduisent l’inflammation dans le cerveau lésé.

Les auteurs comparent leurs résultats à la méta-analyse sur données individuelles de 2025 portant sur les perfusions de CMN de sang de cordon, qui rapportait un gain moyen de 1,42 point GMFM-66 à 12 mois à partir d’un score initial de 41,9, ainsi qu’un effet dose. Ils les comparent aussi à une revue de la portée de 2025 sur la thérapie par CSM, qui avait trouvé un effet significatif dans cinq études contrôlées. Ils jugent ces deux travaux cohérents avec leur propre analyse. Tous deux sont résumés ailleurs sur ce site.