Trois injections intrathécales répétées de cellules stromales mésenchymateuses allogéniques dérivées du cordon ombilical dans le trouble du spectre de l'autisme: essai clinique de phase I, résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

Parmi les études publiées au cours de l’année écoulée, c’est celle qui se rapproche le plus de la façon dont les cellules sont administrées dans notre propre protocole pour l’autisme. Des cellules issues du cordon ombilical ont été administrées par voie intrathécale, à plusieurs reprises. Avec cinq patients, il s’agit d’une étude de sécurité qui ne peut pas montrer si le traitement est efficace. L’article décrit toutefois la procédure et les critères d’éligibilité plus en détail que la plupart des autres.

Objectif:

Établir si trois injections intrathécales consécutives de cellules stromales mésenchymateuses allogéniques dérivées du cordon ombilical (CSM-CO), à un mois d’intervalle, sont sûres et réalisables chez de jeunes enfants autistes et, à titre secondaire, rechercher un éventuel signal sur le comportement, l’imagerie cérébrale, l’EEG et l’inflammation du liquide céphalorachidien.

Méthodes:

Il s’agissait d’un essai de phase I, ouvert et à bras unique, mené au Children’s Medical Center et à l’hôpital psychiatrique Roozbeh de la Tehran University of Medical Sciences, en Iran. Il a été enregistré sous le numéro IRCT20200217046526N3.

Quatre-vingt-seize enfants ont été examinés lors de la sélection entre juillet 2022 et janvier 2024, et cinq ont été inclus. Ils avaient entre 58 et 72 mois, quatre sur cinq étaient des garçons, tous avaient un autisme de niveau II selon le DSM-5 et un traitement médicamenteux stable. Seuls cinq des quatre-vingt-seize enfants examinés étaient éligibles, ce qui s’explique par une liste d’exclusion longue et précise:

• Âge en dehors de 36 à 84 mois
• Syndrome génétique connu associé à l’autisme (X fragile, syndrome de Rett, sclérose tubéreuse, neurofibromatose, mutation PTEN)
• Diagnostic de paralysie cérébrale
• Épilepsie active au cours des six derniers mois
• Tout antécédent d’infection ou de maladie inflammatoire du système nerveux central
• Diagnostics psychiatriques associés, déficit immunitaire, infection active, cancer ou antécédents de maladie allergique
• Toute greffe allogénique de tissu antérieure

Chaque enfant a reçu une dose fixe de 20 × 10⁶ CSM-CO de qualité BPF (GMP) dans 2 mL de sérum physiologique contenant 5% d’albumine humaine. Les enfants étaient à jeun depuis au moins huit heures et étaient sédatés par voie intraveineuse au thiopental sodique (3 à 5 mg/kg). Une ponction lombaire était réalisée avec une aiguille rachidienne de 24 G en L3/L4 ou L4/L5. Trois millilitres de liquide céphalorachidien (LCR) étaient prélevés. Un millilitre était conservé pour analyse et deux étaient réinjectés après les cellules, afin qu’aucune cellule ne reste dans l’espace mort de l’aiguille. Les enfants étaient surveillés pendant quatre heures et sortaient si leur état était stable, un médecin restant joignable pendant les 48 heures suivantes.

Le critère principal était la survenue d’événements indésirables, classés selon la CTCAE v5. La CARS, l’ATEC et le Behavior Problem Inventory ont été relevés au début de l’étude puis à un, deux, quatre et six mois, les cytokines du LCR avant chaque injection, et l’EEG et l’imagerie du tenseur de diffusion au début de l’étude et à six mois. La santé des parents a aussi été suivie, avec le GHQ-28 et le SF-36. Avec cinq participants, les auteurs n’ont utilisé aucune statistique inférentielle et présentent tous les résultats sous forme de valeurs individuelles observées.

Résultats:

Sécurité: Aucun événement indésirable grave n’est survenu. Chacun des cinq enfants a présenté au moins un événement indésirable, et ces événements suivaient un schéma:

• Fièvre chez 5 sur 5, vomissements chez 4 sur 5 et nausées chez 3 sur 5.
• La fièvre était de grade 1 chez trois enfants et de grade 2 chez deux. Aucun n’avait de signe méningé comme une raideur de la nuque, une photophobie, une altération de la conscience ou un signe de Brudzinski positif. Chaque épisode a disparu en 12 à 48 heures sous paracétamol à 10 mg/kg.
• Les événements indésirables sont devenus plus nombreux et plus sévères à chaque nouvelle injection. La première injection a été la mieux tolérée.
• Rien n’a été signalé aux visites de quatre et six mois, les cultures du LCR sont restées négatives et aucune anomalie biologique notable n’est apparue.

Le résumé de l’article indique les nausées comme deuxième événement le plus fréquent, chez 4 sur 5. Le texte intégral rapporte des vomissements chez 4 sur 5 et des nausées chez 3 sur 5. Cette synthèse suit le texte intégral.

Comportement: Le score total CARS a baissé chez les cinq enfants, d’une médiane de 43 (de 30 à 45) à 31,5 (de 22 à 35), soit une variation médiane de −26,7%. Deux enfants sont passés dans la zone non autistique et trois sont passés d’un niveau sévère à un niveau léger à modéré. L’essentiel du changement est apparu au cours du premier mois, après quoi les scores se sont globalement stabilisés.

Au sein de la CARS, les items qui ont le plus changé étaient le niveau d’activité, la réponse émotionnelle, la réponse visuelle et l’utilisation des objets et du corps. Ceux qui ont le moins changé étaient la communication non verbale, l’adaptation au changement, la réponse au goût, à l’odorat et au toucher, l’imitation et l’impression générale.

Les résultats de l’ATEC étaient moins favorables. La variation médiane était de −33,3%, mais les deux enfants qui ne parlaient pas au départ n’ont montré que peu ou pas de changement dans le sous-domaine parole et langage. Après les deux premiers mois, les scores ATEC sont restés stables (trois enfants) ou sont remontés (deux enfants). Sur le Behavior Problem Inventory, les résultats étaient contrastés. Les comportements d’automutilation se sont améliorés chez trois enfants et ont complètement disparu chez un, mais se sont aggravés chez un autre. L’agressivité a augmenté chez deux. Les comportements stéréotypés ont augmenté chez trois des cinq enfants et diminué chez deux.

Inflammation: Les cytokines pro-inflammatoires du LCR ont baissé de façon régulière sur deux mois. L’IL-6 est passée d’une médiane de 7,66 à 2,49 pg/mL et le TNF-α de 3,26 à 1,1 pg/mL. Le nombre de globules blancs et la CRP dans le LCR ont aussi baissé. Les auteurs notent qu’il n’existe pas de valeurs normales validées pour les cytokines du LCR chez l’enfant, car une ponction lombaire ne peut pas être pratiquée de façon éthique chez des enfants en bonne santé. Les valeurs sont donc des variations propres à chaque enfant et ne peuvent pas être comparées à une norme.

EEG et imagerie: L’EEG a été tenté chez quatre enfants et seuls deux enregistrements étaient exploitables. Les autres ont été perdus à cause d’artefacts et d’un manque de coopération. Chez ces deux enfants, la puissance absolue delta a baissé de 53,5% et la puissance thêta de 20,6%, tandis que l’alpha a augmenté de 20,2% et le bêta de 65,0%. Les enregistrements ont été faits sous sédation, ce qui déplace en soi l’EEG vers des fréquences plus lentes. Les auteurs considèrent donc la comparaison avant/après comme valable, mais toute comparaison avec des données normatives comme non valable. L’imagerie du tenseur de diffusion n’a montré aucun remodelage structurel significatif des faisceaux corticospinaux ni des faisceaux du cingulum.

Conclusions:

Trois injections intrathécales répétées de CSM-CO ont été sûres et réalisables chez cinq enfants. Les auteurs précisent que tout ce qui va au-delà de la sécurité est exploratoire et sert à formuler des hypothèses, sans rien confirmer. Les limites qu’ils citent sont l’absence de groupe témoin, qui empêche de distinguer les effets du traitement du développement normal, un échantillon trop petit pour détecter des événements indésirables peu fréquents, un plan ouvert dans lequel les aidants comme les évaluateurs savaient ce qui avait été administré, et l’absence de suivi à long terme.

Au sujet des attentes, ils écrivent qu’il est essentiel de garder un point de vue équilibré et fondé sur les données, en veillant à ce que les aidants et les parties prenantes aient des attentes réalistes et soient protégés des promesses trompeuses de guérison complète.

Informations générales:

Deux points de la discussion concernent directement ce traitement.

Le premier porte sur la fièvre. Les CSM sont peu immunogènes mais, selon les auteurs, elles ne bénéficient pas d’un privilège immunologique complet. Une méta-analyse distincte des événements indésirables liés aux CSM a trouvé que la fièvre était l’événement le plus fréquent, en particulier avec des cellules allogéniques, et que lorsque les injections étaient faites trois fois, une dose dix fois plus élevée augmentait significativement la probabilité de fièvre. Une étude antérieure a montré qu’un tiers des patients développaient de nouveaux anticorps anti-HLA après des CSM administrées par voie intraveineuse. Les conséquences immunologiques des administrations répétées font partie des questions encore ouvertes.

Le second porte sur les enfants les plus susceptibles d’en bénéficier. Les auteurs font valoir que, le mécanisme étant immunomodulateur, les CSM-CO ont le plus de chances d’aider le sous-groupe d’enfants chez qui la neuro-inflammation joue un rôle principal, et moins de chances d’aider ceux dont l’autisme a surtout une origine génétique ou structurelle. Ils citent aussi les travaux de Dawson et de ses collègues, qui ont montré que l’amélioration après une perfusion de sang de cordon dépendait du QI non verbal de départ, avec des progrès significatifs chez les enfants sans déficience intellectuelle et non chez ceux qui en avaient une. Les enfants plus jeunes ont mieux répondu. Pour les essais futurs, ils recommandent une stratification initiale selon des critères immunologiques, démographiques et cognitifs, afin d’identifier à l’avance les enfants susceptibles de répondre.

Ils observent enfin que, chez les enfants dont l’amélioration s’est atténuée, une thérapie comportementale ou une ergothérapie complémentaire après le traitement cellulaire pourrait la prolonger. Ils présentent cela comme une hypothèse à tester.