Utilisation de cellules souches mésenchymateuses dérivées du cordon ombilical chez des patients atteints de dystrophies musculaires: résultats d'un usage compassionnel en situation réelle

Points essentiels et résultats:

Ce rapport polonais décrit 22 patients atteints de plusieurs types de dystrophie musculaire qui ont reçu des doses répétées de cellules souches mésenchymateuses de donneur issues du cordon ombilical (gelée de Wharton) dans le cadre d’un usage compassionnel, le plus souvent une perfusion intraveineuse suivie d’injections intrathécales tous les deux mois. Le type de cellules, la voie mixte et les doses répétées ressemblent à la manière dont les cellules sont administrées dans de nombreuses cliniques, dont la nôtre.

Les preuves sont faibles par construction. Il n’y avait ni groupe témoin, ni aveugle, ni enregistrement de l’essai, et les critères de jugement étaient en grande partie les propres tests de dynamométrie et de marche des investigateurs. La force musculaire moyenne a augmenté à plusieurs articulations, mais la réponse variait beaucoup, et six patients sur 22 (27,3%) ont montré un changement assez important pour modifier la marche ou une échelle fonctionnelle. Deux des quatre auteurs sont des employés de l’entreprise qui a fabriqué les cellules, et cette même entreprise a financé le travail.

Objectif:

Décrire la sécurité et les résultats cliniques des cellules souches mésenchymateuses issues de la gelée de Wharton (WJ-MSC) administrées comme médicament de thérapie innovante à des patients atteints de dystrophie musculaire en dehors d’un essai formel, selon les règles polonaises de « l’expérience médicale » pour l’usage compassionnel.

Méthodes:

Il s’agissait d’une expérience médicale ouverte à un seul bras au Klara Medical Center de Częstochowa, en Pologne, entre octobre 2016 et février 2018, approuvée par le comité local de bioéthique mais non enregistrée comme essai clinique. Les critères d’inclusion étaient un âge de 3 à 85 ans et un diagnostic de dystrophie de n’importe quel type. Les critères d’exclusion étaient la grossesse ou l’allaitement, une maladie infectieuse, un trouble psychiatrique sévère, un cancer, une intolérance à la pénicilline et une maladie cardiovasculaire instable.

Vingt-deux patients ont été traités, 11 hommes et 11 femmes, d’âge médian 33 ans (de 4 à 63). Le texte rapporte 10 patients atteints de dystrophie musculaire des ceintures, six de dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD), un de dystrophie myotonique, un de dystrophie de Becker et quatre d’un type non précisé. Le tableau par patient (Tableau 2) indique une répartition différente: huit des ceintures, six FSHD, deux myotoniques, deux Becker, une Duchenne (une femme de 29 ans) et trois non précisés. L’article n’explique pas cette différence. Un seul patient était un enfant, un garçon de 4 ans atteint de dystrophie myotonique.

Les cellules ont été fabriquées selon les bonnes pratiques de fabrication (GMP) par Polski Bank Komórek Macierzystych (FamiCord Group), à Varsovie, à partir d’explants de cordon multipliés jusqu’au passage 5 au maximum, avec une viabilité supérieure à 90%, les marqueurs de surface standard des CSM (CD73, CD90, CD105 positifs; CD34, CD45, CD14, CD19, HLA-DR négatifs), des tests de stérilité et d’infection, et une cryoconservation dans 10% de diméthylsulfoxyde avec 5% d’albumine humaine.

Quatre doses standard de 10, 20, 30 ou 40 millions de cellules par injection ont été choisies selon le poids corporel, ce qui donne environ 1 million de cellules par kg et par injection. Les injections étaient données tous les deux mois, de une à cinq par cure, avec jusqu’à deux cures autorisées. La première injection était toujours intraveineuse par mesure de sécurité; les suivantes étaient intraveineuses ou intrathécales. Le texte indique que deux patients n’ont eu que des injections intraveineuses, quatre n’ont eu que des injections intrathécales après la première dose, et 16 ont eu une injection intraveineuse puis des injections intrathécales. Le Tableau 2 montre de 5 à 10 injections par patient (un patient FSHD a reçu une injection intraveineuse et neuf intrathécales). Aucune immunosuppression n’a été donnée.

Les évaluations étaient réalisées la veille de chaque injection: un test de force au dynamomètre à 26 items (force de préhension de la main plus flexion, extension, adduction et abduction à l’épaule, au coude, à la hanche et au genou, meilleur de trois essais, en newtons), une marche de 2 mètres filmée pour l’inclinaison latérale, une marche de 6 mètres pour la longueur et la vitesse du pas, les échelles de Brooke et de Vignos, et l’avis de l’investigateur et du patient sur le changement. Une tendance qualitative a été notée à 6 mois. Le changement a été testé avec le test de Friedman et la comparaison post hoc de Dunn.

Résultats:

Force musculaire (Tableau 3, n = 22): En comparant le départ à la fin de la cure, la force médiane a augmenté de façon significative pour 14 des 26 mesures. Les gains les plus importants concernaient l’extension du coude droit (de 16,0 à 25,5 N, p inférieur à 0,0001), l’adduction de l’épaule droite (de 7,0 à 10,0 N, p inférieur à 0,0001), l’adduction de la hanche droite (de 7,5 à 10,0 N, p inférieur à 0,0001), l’abduction de l’épaule gauche (de 26,5 à 39,5 N, p = 0,003), la flexion de l’épaule gauche (de 14,0 à 20,5 N, p = 0,001) et la flexion de la hanche droite (de 18,0 à 25,5 N, p = 0,002). Des gains significatifs plus faibles ont été observés pour la préhension de la main droite (de 175,5 à 179,5 N, p = 0,049), l’extension et l’adduction de la hanche gauche, l’extension de la hanche droite, l’extension du genou droit, l’extension de l’épaule gauche, et l’abduction et la flexion de l’épaule droite.

Plusieurs réserves s’appliquent. Douze mesures n’ont pas changé de façon significative, dont la préhension de la main gauche, la flexion du genou des deux côtés et l’extension du genou gauche. Pour certains items significatifs, le test global sur l’ensemble des cinq visites n’était pas significatif (préhension de la main droite, extension du genou droit, abduction de l’épaule droite), et la variation en pourcentage par rapport au départ n’était significative que pour deux mesures (adduction de l’épaule droite et extension du coude droit). La flexion du coude droit est passée d’une médiane de 29,0 à 24,0 N (p = 0,038), un changement dans le mauvais sens que le texte ne commente pas.

Réponse individuelle (Tableau 2): La force mesurée s’est améliorée chez 12 patients sur 22 (54,5%). L’investigateur en a jugé 11 (50,0%) améliorés et 14 patients (63,6%) se sont sentis améliorés; selon l’entretien, la marche s’est améliorée chez 13 (59,1%) et les soins personnels chez 10 (45,5%). Sur l’analyse filmée de la marche, seuls 3 patients (13,6%) se sont améliorés pour l’inclinaison latérale, la longueur du pas et la vitesse de marche. L’échelle de Brooke s’est améliorée d’un grade chez 3 patients (13,6%); l’échelle de Vignos s’est améliorée chez 1 patient (4,5%, de 7 à 5) et s’est aggravée d’un grade chez 3. À 6 mois, la tendance qualitative était à la hausse chez 7 patients (31,8%), inchangée chez 13 et à la baisse chez 2. Les auteurs indiquent que 6 patients sur 22 (27,3%) ont eu un bénéfice assez important pour modifier la marche ou une échelle fonctionnelle, et que le résultat n’était pas associé au type de dystrophie, au sexe ni à la voie d’administration. Le meilleur cas a cessé d’utiliser une béquille, arrêté la rééducation et repris un travail à temps plein. La discussion mentionne un patient avec une détérioration partielle des membres inférieurs.

Sécurité: Les auteurs écrivent que les administrations ont été bien tolérées et que « un seul patient a présenté un mal de tête transitoire et une lombalgie après la dernière administration » (un homme de 38 ans atteint de dystrophie des ceintures, avec une injection intraveineuse et quatre injections intrathécales). Le Tableau 2 enregistre aussi une prise de poids comme événement indésirable chez un deuxième patient (une femme de 31 ans atteinte de dystrophie des ceintures); les 20 autres lignes indiquent « Non ». Aucun événement indésirable grave, aucune infection ni réaction immunitaire n’ont été rapportés. L’article ne décrit pas de surveillance biologique systématique de la sécurité.

La créatine kinase, la spirométrie, le test de marche de 6 minutes, les tests chronométrés et la North Star Ambulatory Assessment n’ont pas été mesurés.

Conclusions:

Les auteurs qualifient les WJ-MSC d’option expérimentale raisonnable en Pologne dans le cadre de l’exemption hospitalière et décrivent les résultats comme « prudemment encourageants », tout en indiquant qu’il est beaucoup trop tôt pour définir la place des CSM dans la dystrophie et que la durée de tout effet est inconnue. Ils suggèrent qu’un mécanisme paracrine pourrait nécessiter un traitement répété de façon cyclique.

Les limites qu’ils listent sont: un schéma ouvert et non contrôlé; l’absence de mesure de ce que sécrétaient les cellules injectées; l’absence de biomarqueurs sanguins ou de tests cliniques standard (marche de 6 minutes, temps de passage à la position debout, North Star); et un suivi court et qualitatif. S’y ajoutent des types de maladie mélangés, un seul patient atteint de Duchenne et un seul enfant inclus, des critères d’éligibilité très larges, et le fait que la mention « intraveineuse et/ou intrathécale » du résumé simplifie un calendrier qui variait d’un patient à l’autre.

Informations complémentaires:

Les auteurs soutiennent que les cellules ne peuvent pas corriger la mutation mais pourraient en atténuer les conséquences, principalement l’inflammation (ils citent une multiplication par huit du TNF-alpha et par deux de l’IL-6 chez les garçons atteints de Duchenne). La voie intrathécale était justifiée par la présence de dystrophine dans les cellules de Schwann et par une série antérieure non contrôlée en Inde. La dose et le minimum de trois injections venaient de l’expérience du fabricant dans d’autres affections neurologiques, et non de données sur la dystrophie. Le fabricant a financé l’aide éditoriale et emploie deux des quatre auteurs; les deux autres occupent des postes de direction dans la clinique traitante.