Le potentiel thérapeutique des exosomes dérivés de cellules souches mésenchymateuses de moelle osseuse pour les maladies de la rétine et du nerf optique

Points essentiels et résultats:

Les exosomes sont de minuscules paquets (de 30 à 150 nanomètres de diamètre) que les cellules libèrent pour communiquer entre elles. Une grande partie de l’effet des cellules souches mésenchymateuses dans un tissu lésé semble passer par ces paquets. Cette revue de 2026, issue du deuxième hôpital de l’Université de Jilin, rassemble les preuves de laboratoire sur les exosomes de CSM de moelle osseuse dans les maladies de la rétine et du nerf optique, y compris la lésion du nerf optique et le glaucome.

Toutes les preuves sont précliniques et proviennent de cultures cellulaires, de rats et de souris. Les résultats chez l’animal sont cohérents. Dans leur section de clôture, les auteurs indiquent qu’il n’existe aucun essai clinique interventionnel actif d’exosomes de CSM pour une maladie de la rétine ou du nerf optique, que la sécurité est « loin d’être établie », et que les modèles de rongeurs utilisés « offrent souvent une prévision trop optimiste du succès clinique ». Tel est l’état actuel des preuves pour le traitement des affections du nerf optique par exosomes.

Objectif:

Résumer comment les exosomes dérivés de CSM de moelle osseuse (BMSC-exos) se forment, ce qu’ils transportent et comment ils agissent, évaluer les preuves dans les maladies de la rétine et du nerf optique, et exposer les obstacles à l’usage clinique.

Méthodes:

Une revue narrative. Les auteurs ne décrivent ni stratégie de recherche, ni critères d’inclusion, ni évaluation de la qualité, de sorte que la sélection des études ne peut pas être vérifiée. Ils ont choisi la moelle osseuse comme source de cellules parce qu’elle fait l’objet du plus grand nombre de recherches sur la neuroprotection, tout en reconnaissant que les exosomes de CSM issues du tissu adipeux, du cordon ombilical et de la gencive sont plus faciles à obtenir.

Résultats:

Les exosomes se forment à l’intérieur de la cellule et portent les marqueurs membranaires CD9, CD63 et CD81 ainsi qu’ALIX et TSG101. La méthode d’isolement habituelle, l’ultracentrifugation, entraîne aussi quelques vésicules plus grosses, ce qui explique que beaucoup d’articles récents emploient le terme « petites vésicules extracellulaires ». Les exosomes ne sont pas forcément bénins. La revue note que, dans d’autres contextes, ils transportent des protéines pathogènes dans la maladie d’Alzheimer, contribuent à la destruction des cellules productrices d’insuline dans le diabète, et peuvent déclencher la mort de lymphocytes T.

Leur contenu comprend des microARN (dont miR-21, miR-146a et le groupe miR-17-92) et des facteurs neurotrophiques (BDNF, NGF, CNTF, GDNF et d’autres). Mead et Tomarev ont montré que les microARN contribuent à l’effet. Lorsqu’ils ont inhibé Argonaute-2, une protéine nécessaire au fonctionnement des microARN, les exosomes ont perdu une grande partie de leur effet protecteur sur les cellules ganglionnaires rétiniennes. Après absorption, les vésicules sont restées actives dans les cellules rétiniennes pendant plus de 28 jours.

Écrasement du nerf optique (rats):

• Mead et Tomarev (2017) ont administré des BMSC-exos humains, 3 × 10⁹ particules une fois par semaine pendant trois semaines. La couche des fibres nerveuses rétiniennes s’est amincie de 48,4 µm à 33,8 µm dans les yeux traités, contre 48,2 µm à 18,0 µm chez les témoins. La fonction a été préservée dans plus de 50% des cellules ganglionnaires, et les axones en repousse ont atteint 114,2 µm contre 43,7 µm chez les témoins.
• Cui et ses collègues (2021) ont administré une dose unique de 3 × 10⁹ particules et ont observé les animaux pendant 30 jours. Ils ont constaté une mort moindre des cellules ganglionnaires par la voie PI3K/Akt et des taux plus bas de TNF-alpha, d’IL-1 bêta, d’IL-6, d’IL-8 et de MCP-1.
• You et ses collègues (2025) ont administré une dose intravitréenne unique et ont observé pendant 21 jours. Le traitement a atténué les voies IL-17, TNF, NF-kB et HIF-1 et empêché la microglie de passer à un état de réponse à la lésion.

Modèles de glaucome: Deux études de Mead et de ses collègues (2018) ont utilisé des souris DBA/2J génétiquement prédisposées au glaucome et des rats avec une pression oculaire élevée, ces derniers recevant une injection mensuelle pendant neuf mois. La revue rapporte des axones en dégénérescence sévère à 40% avec le traitement contre 66% chez les témoins, des réponses électriques des cellules ganglionnaires mieux préservées (24,9 µV contre 18,5 µV) et une perte plus lente de la couche des fibres nerveuses.

Autres modèles examinés: Dans l’ischémie-reperfusion rétinienne, les cellules mourantes ont diminué de plus de 50% et la récupération de l’ERG s’est améliorée. Les exosomes de cellules préconditionnées par l’hypoxie protégeaient mieux. Des bénéfices sont aussi rapportés dans des modèles de dégénérescence rétinienne, de rétinopathie diabétique, de névrite optique, de rétinopathie induite par l’oxygène et de décollement de la rétine. La revue fait une comparaison entre sources de cellules. Les exosomes de moelle osseuse ne contiennent pas les microARN pro-angiogéniques induits par l’hypoxie miR-210 et miR-378 que l’on trouve dans les exosomes de certaines autres sources de CSM, ce qui pourrait les rendre moins susceptibles de favoriser une formation indésirable de nouveaux vaisseaux sanguins dans l’œil.

Doses et voies d’administration: Dans les 13 études animales tabulées, les doses allaient de 1 × 10⁶ à 1 × 10¹¹ particules, ou de 1 à 100 µg de protéines, le plus souvent dans des volumes de 1 à 5 µL. Onze ont donné une dose unique, et l’observation a duré de 7 jours à 9 mois, le plus souvent de 3 à 4 semaines. L’administration se faisait dans l’œil dans pratiquement toutes. Aucune des études sur le nerf optique examinées n’a administré d’exosomes de moelle osseuse par voie intraveineuse ou dans le liquide céphalorachidien.

Conclusions:

Les auteurs concluent que les BMSC-exos sont « une stratégie préclinique prometteuse » et que leur valeur chez l’humain « reste à prouver ». Ils nomment quatre obstacles:

• Les modèles animaux sont mal adaptés. Presque toutes les données proviennent de lésions aiguës chez le rongeur, qui ne ressemblent pas aux maladies humaines lentes comme le glaucome. Il n’existe presque aucune donnée sur de grands animaux ou des primates. Sans elles, écrivent-ils, « les bénéfices thérapeutiques restent théoriques ».
• La sécurité est inconnue. L’injection dans l’œil d’une population mixte de vésicules comporte des risques d’inflammation, de fibrose ou de réaction auto-immune liés à un contenu non caractérisé. Les observations de sécurité existantes sont courtes, typiquement 28 jours. Il n’existe ni dose maximale tolérée, ni toxicologie formelle, ni étude de biodistribution à long terme.
• Les essais cliniques manquent. ClinicalTrials.gov contient cinq entrées pertinentes. Deux, pour le trou maculaire (NCT03437759) et la rétinite pigmentaire (NCT05413148), ont le statut « inconnu ». Les trois autres concernent une maladie de la surface de l’œil traitée par des gouttes. Aucune ne cible le nerf optique.
• Le produit est irrégulier. Le contenu des exosomes varie selon la source tissulaire, le donneur (une étude a constaté que les exosomes de donneuses protégeaient mieux les cellules ganglionnaires que ceux de donneurs), les conditions de culture et le lot. Cela rend la standardisation et une fabrication régulière difficiles. Une administration qui atteigne la rétine et le nerf optique et dure reste également non résolue.

Les prochaines étapes qu’ils recommandent sont des modèles de maladie chronique chez de grands animaux, une toxicologie de niveau réglementaire, des tests de puissance et des préparations de vésicules plus uniformes.

Informations complémentaires:

La revue énumère comme inconvénients de la transplantation de CSM de moelle osseuse entières la faible efficacité de la différenciation ciblée, un possible rejet immunitaire et une possible formation de tumeurs. En comparaison, les exosomes ne peuvent pas se diviser, provoquent moins de réponse immunitaire, sont plus stables et plus faciles à conserver.

Pour la thérapie par CSM, ce travail soutient l’idée que les cellules agissent surtout en libérant des signaux protecteurs et anti-inflammatoires et ne deviennent pas de nouvelles cellules nerveuses. Il ne montre pas que les exosomes, ou les cellules qui les produisent, restaurent un nerf optique déjà atrophié. Dans les expériences animales, le traitement a commencé au moment de la lésion ou peu après, lorsque les cellules ganglionnaires étaient encore vivantes et pouvaient être protégées. Les auteurs décrivent le passage des modèles de lésion aiguë aux « contextes complexes de la maladie humaine » comme un défi non résolu.