Effet des cellules souches mésenchymateuses de cordon ombilical sur la fonction motrice des enfants atteints de paralysie cérébrale: résultats d'une étude d'usage compassionnel en vie réelle, résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

Cette étude rétrospective polonaise examine les dossiers de 152 enfants atteints de paralysie cérébrale qui ont reçu des cellules souches mésenchymateuses de gelée de Wharton (cordon ombilical) en dehors d’un essai clinique, dans le cadre de l’exemption hospitalière polonaise pour les traitements expérimentaux. La fonction motrice a été comparée avant la première injection et deux mois après la quatrième.

Les scores de motricité globale ont augmenté d’une médiane de 1,9 point, et les petits groupes d’enfants capables de marcher ont progressé sur la distance de marche et sur un test chronométré de mobilité. Les enfants plus jeunes ont davantage progressé au GMFM. Il n’y avait pas de groupe témoin, l’étude ne peut donc pas distinguer l’effet des cellules de celui du développement, de la kinésithérapie ou du temps qui passe.

Deux des trois auteurs sont salariés de Polski Bank Komórek Macierzystych (PBKM, qui fait partie du groupe FamiCord), la banque de sang et de tissu de cordon de Varsovie. La rédaction médicale de l’article a été financée par la même entreprise, et les familles ont payé le traitement elles-mêmes, en partie grâce à des collectes de fonds en ligne.

Objectif:

Analyser l’effet des CSM de cordon ombilical (hUC-MSC) sur la fonction motrice des enfants atteints de paralysie cérébrale, au moyen du GMFM, du test de marche de 6 minutes (6-MWT), du test Timed Up and Go, du test de force musculaire de Lovett et de l’échelle d’impression clinique globale (CGI).

Méthodes:

Les enfants ont été traités entre mai 2018 et août 2021 dans le cadre d’une expérimentation médicale thérapeutique (exemption hospitalière), approuvée par le comité de bioéthique de la Chambre régionale des médecins et dentistes de Lublin (152/2018/KB/VII et 119/2021/KB/VIII). Les données ont été extraites des dossiers médicaux après le traitement. L’enregistrement sur ClinicalTrials.gov est décrit comme rétrospectif et en cours.

Les cellules provenaient de cordons ombilicaux donnés et traités dans les 48 heures suivant l’accouchement. Elles ont été cultivées dans un milieu sans sérum pendant cinq passages au maximum, contrôlées selon les critères de marqueurs de l’International Society for Cellular Therapy, congelées, puis décongelées avant utilisation. La viabilité était d’au moins 90%. Les auteurs indiquent que le taux de prolifération et les marqueurs du vieillissement cellulaire n’ont pas été surveillés.

Le traitement comprenait jusqu’à deux cycles de cinq injections administrées tous les 2 mois. Les injections étaient intraveineuses ou intrathécales, à des doses de 10, 20, 30 ou 40 × 10⁶ cellules selon le poids, afin d’administrer 1 × 10⁶ CSM/kg par injection. La première injection était toujours intraveineuse. Les injections suivantes passaient à la voie intrathécale ou revenaient à la voie intraveineuse selon des facteurs qui incluaient la préférence des parents, et l’article n’indique pas combien d’enfants ont reçu chaque voie.

Seules la visite 1 (bilan initial) et la visite 5 (après quatre injections, évaluée avant la cinquième) ont été analysées. Les variations ont été testées par le test de Wilcoxon, les sous-groupes par les tests de Mann-Whitney U et de Kruskal-Wallis, et les corrélations par le R de Spearman et le Tau de Kendall.

Résultats:

Les 152 enfants avaient un âge médian de 5,0 ans (IQR 3,0 à 8,0) et pesaient de 7 à 56 kg. Parmi eux, 84 (55,3%) étaient des garçons et 75 (49,3%) avaient une épilepsie. La plupart étaient sévèrement atteints: 74 (49%) étaient au niveau GMFCS V et 33 (22%) au niveau IV, avec 16 au niveau I, 15 au niveau II et 14 au niveau III.

GMFM (les 152 enfants): la variation médiane entre la visite 1 et la visite 5 était de 1,9 point (IQR 0,0 à 8,0, de −9,0 à 34,4, p < 0,000001). La variation était corrélée à l’âge (R de Spearman = −0,38), les enfants plus jeunes progressant davantage, et n’avait aucun lien avec le sexe (p = 0,40) ni l’épilepsie (p = 0,17). Selon le niveau GMFCS initial, les gains médians étaient les suivants:

• Niveau I: 2,9 points (p = 0,001872)
• Niveau II: 1,0 point (p = 0,071190, non significatif)
• Niveau III: 6,4 points (p = 0,018604)
• Niveau IV: 2,0 points (p = 0,000014)
• Niveau V: 1,7 point

La différence entre les groupes GMFCS n’était pas significative (p = 0,35). Les cinq domaines du GMFM ont tous varié de façon significative, même si la variation médiane était de 0,0 point dans quatre des cinq domaines et de 1,0 point pour la position assise.

Test de marche de 6 minutes (26 enfants, surtout GMFCS I et II): la distance médiane est passée de 120 m à 200 m, soit un gain médian de 75 m (IQR 20,0 à 115,0, p = 0,000058). Le gain était corrélé à la variation du GMFM (R = 0,47), mais pas à l’âge.

Timed Up and Go (26 enfants): le temps médian est passé de 12 à 10 secondes, soit une variation médiane de −2 secondes (IQR −3 à −1, p = 0,000027). Les enfants plus âgés ont moins progressé (R = 0,46).

Force musculaire de Lovett (63 enfants): les variations étaient très faibles. Deux enfants ont gagné un grade pour le biceps brachial et quatre pour le quadriceps fémoral (p = 0,068). Huit ont gagné un grade pour le grand fessier (p = 0,01). Les variations de force n’étaient corrélées ni à celles du GMFM, ni à celles du Up and Go, ni à celles du 6-MWT.

CGI (151 enfants): au départ, 70 enfants (46,4%) étaient jugés gravement malades et 44 (29,1%) nettement malades. À la visite 5, 8 (5,3%) étaient jugés très fortement améliorés, 28 (18,5%) fortement améliorés, 60 (39,7%) légèrement améliorés, 54 (35,8%) inchangés et 1 (0,7%) légèrement aggravé. Des gains de GMFM plus importants allaient de pair avec de meilleures évaluations CGI (R = −0,28).

Sécurité: l’article ne rapporte pas les événements indésirables de cette cohorte.

Conclusions:

Les auteurs concluent que les cellules ont amélioré les performances fonctionnelles, avec des réponses individuelles variées. Les enfants présentant un handicap sévère en ont aussi bénéficié, mais moins que ceux qui étaient moins handicapés au départ. Les enfants plus jeunes ont mieux répondu, tandis que les enfants plus âgés pouvaient tout de même en bénéficier.

Les auteurs citent les limites suivantes: absence de groupe témoin et de randomisation, les familles ayant les moyens de payer le traitement pouvant introduire un biais. Ils mentionnent aussi le mélange des voies intraveineuse et intrathécale, une posologie non standardisée et une analyse limitée à deux points dans le temps. Ils ajoutent que les évaluations CGI sont subjectives et que les résultats en conditions réelles sont en général plus faibles que dans les essais.

D’autres limites ressortent du texte intégral:

• Sans groupe de comparaison, un gain médian de 1,9 point au GMFM sur environ 8 mois ne peut pas être attribué aux cellules. Les jeunes enfants atteints de paralysie cérébrale gagnent des points au GMFM avec la croissance et la rééducation, ce qui concorderait aussi avec le constat que les enfants plus jeunes ont davantage progressé.
• Deux auteurs travaillent pour l’entreprise qui a produit les cellules, l’entreprise a financé la rédaction médicale, et le médecin traitant était aussi la personne qui recueillait les données.
• Les tests de marche portent sur 26 enfants, soit environ un sur six de la cohorte, surtout de niveaux GMFCS I et II.
• Aucun événement indésirable, aucun événement grave et aucun abandon ne sont rapportés, et seuls les enfants ayant des données complètes aux visites 1 et 5 ont été analysés.
• Le deuxième cycle et la cinquième injection sortent du cadre de l’analyse, l’article ne donne donc aucune information sur un suivi plus long.
• La discussion indique que les enfants plus jeunes ont obtenu de meilleurs résultats « dans tous les sous-groupes GMFCS » et décrit une « corrélation modérée » entre les progrès de motricité globale et la force musculaire. Aucune de ces deux affirmations ne correspond aux résultats présentés, qui ne comportent aucune analyse de l’âge par sous-groupe ni aucune corrélation entre la force et la variation du GMFM.

Informations générales:

La paralysie cérébrale est le handicap moteur le plus fréquent de l’enfance, et les thérapies standard visent à prendre en charge les symptômes. Les CSM de cordon ombilical sont décrites comme faciles à obtenir et peu immunogènes, et les auteurs attribuent leurs effets surtout à une signalisation paracrine (libération de facteurs anti-inflammatoires, angiogéniques et neurotrophiques) plutôt qu’au remplacement de cellules cérébrales. Ce raisonnement a aussi servi à justifier le passage d’une administration intraveineuse à une administration intrathécale et inversement.

En Pologne, les produits de CSM sont administrés dans le cadre de l’exemption hospitalière pour les médicaments de thérapie innovante, en dernier recours lorsque les autres traitements ont échoué. Un article antérieur de deux des mêmes auteurs (Boruczkowski et Zdolińska-Malinowska, 2019) rapportait la qualité de vie et l’autonomie évaluées par les parents chez des enfants traités avec les mêmes cellules.