Thérapie intraveineuse répétée par cellules dérivées de cardiosphères dans la dystrophie musculaire de Duchenne à un stade avancé (HOPE-2): essai de phase 2 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo

Points essentiels et résultats:

HOPE-2 est le premier essai en double aveugle contre placebo d’une thérapie cellulaire quelle qu’elle soit dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Les cellules, CAP-1002 (aujourd’hui appelées deramiocel), sont des cellules dérivées de cardiosphères, cultivées à partir de cœurs de donneurs. Il ne s’agit pas de cellules souches mésenchymateuses. Les garçons qui ont reçu les cellules ont perdu moins de fonction du bras en un an que ceux qui ont reçu le placebo.

La taille de l’essai limite ce résultat. Il était prévu pour 84 participants et a été arrêté à 20, dont seulement 8 ont reçu les cellules. La méthode statistique a été modifiée après que les données ne se sont pas ajustées au modèle prévu. Un garçon a eu une réaction allergique sévère. Le fabricant a financé l’essai et cinq auteurs étaient ses employés. Ce résultat a servi de signal pour justifier l’essai HOPE-3, plus vaste, dont les résultats ont depuis été publiés.

Objectif:

Évaluer la sécurité et l’efficacité de quatre perfusions intraveineuses de cellules dérivées de cardiosphères allogéniques, espacées de trois mois, chez des garçons et de jeunes hommes atteints de DMD à un stade avancé.

Méthodes:

Les participants étaient des personnes de sexe masculin âgées de 10 ans ou plus, atteintes d’une DMD confirmée génétiquement, recrutées dans sept centres américains. Ils étaient soit non ambulatoires, soit à un stade tardif de la phase ambulatoire (un trajet de 10 mètres à la marche prenant plus de 10 secondes). Ils devaient avoir un score d’entrée au Performance of Upper Limb (PUL) de 2 à 5, c’est-à-dire qu’ils ne pouvaient plus lever le bras complètement au-dessus de la tête mais pouvaient encore porter une main à la bouche, et avoir reçu au moins 12 mois de traitement par glucocorticoïdes, avec une dose stable depuis 6 mois. Les garçons ayant un score de 6 ont été écartés parce que leur déclin est trop lent pour montrer une différence en un an, et ceux ayant un score de 0 ou 1 parce qu’il restait trop peu de muscle du bras pour mesurer un effet.

Vingt-six participants ont été inclus entre mars 2018 et mars 2020. Six n’ont pas passé le dépistage. Huit ont été randomisés pour recevoir CAP-1002 et 12 pour recevoir le placebo. L’âge moyen était de 14 ans. Dix-huit des 20 étaient non ambulatoires.

Deux cœurs de donneurs ont fourni 12 lots de cellules, contrôlés par marqueurs de surface (99,6% positifs pour CD105, 0,4% positifs pour CD45), viabilité et tests viraux et microbiens. Chaque dose était de 150 millions de cellules dans 20 mL de solution de cryoconservation. Le placebo était la même solution sans cellules.

Les perfusions ont été administrées aux mois 0, 3, 6 et 9, en ambulatoire, avec l’évaluation finale au mois 12. Après qu’un garçon a eu une réaction allergique sévère, le protocole a été modifié le 17 janvier 2019 pour ajouter un prétraitement. Celui-ci consistait en une dose de glucocorticoïde oral plus élevée que d’habitude 12 à 14 heures puis de nouveau 2 à 3 heures avant la perfusion, ainsi qu’un antihistaminique H1 et de la famotidine par voie intraveineuse une heure avant.

Le critère de jugement principal était la variation à 12 mois de la partie de niveau intermédiaire (coude) de l’échelle PUL 1.2. Les critères secondaires étaient la même mesure aux mois 3, 6 et 9, et l’épaississement de la paroi cardiaque régionale à l’IRM cardiaque. Les critères exploratoires étaient le PUL 2.0, d’autres mesures d’IRM, des tests respiratoires, une échelle de fonction du bras rapportée par le patient, la CK-MB et un panel de cytokines.

Deux choses ont changé pendant l’essai. Premièrement, le promoteur a suspendu les inclusions pour des raisons de financement. Après une analyse intermédiaire de futilité et un conseil de la FDA d’avancer rapidement vers la phase 3, les inclusions ont été plafonnées à 20. Le promoteur a alors annoncé publiquement des résultats généraux non masqués. Les auteurs indiquent que les cliniciens, les familles et le personnel de l’essai sont restés en aveugle. Deuxièmement, le modèle statistique prévu n’a pas passé les contrôles de normalité dans ce petit échantillon, de sorte que les résultats ont été réanalysés à l’aide de rangs percentiles. Seul le critère de jugement principal a fait l’objet d’un test formel. Toutes les autres valeurs de p sont nominales.

Résultats:

Fonction du bras (critère principal): L’analyse incluait 8 participants CAP-1002 et 11 participants placebo. À 12 mois, le score PUL 1.2 de niveau intermédiaire avait baissé de 0,8 point avec CAP-1002 et de 3,4 points avec le placebo, soit une différence de 2,6 points (différence de percentiles 36,2; p = 0,014). Les auteurs y voient un ralentissement de 71% de la perte de fonction. Les deux groupes ont tout de même continué à décliner.

• À 6 mois, la différence était de 1,5 point (p = 0,047).
• À 3 mois (1,2 point) et à 9 mois (1,5 point), les différences n’étaient pas statistiquement significatives.
• Le PUL 1.2 total était en faveur de CAP-1002 de 3,2 points (p = 0,017) et le PUL 2.0 total de 1,8 point (p = 0,040).
• Les scores au niveau de l’épaule et de la main ne différaient pas entre les groupes.

Cœur: Le critère cardiaque secondaire prédéfini, l’épaississement régional de la paroi, n’était pas en faveur de CAP-1002. Parmi les mesures exploratoires, la FEVG a augmenté de 0,1 point de pourcentage avec CAP-1002 et diminué de 3,9 points avec le placebo, soit une différence de 4,0 points. Les volumes cardiaques indexés et la CK-MB en proportion de la CK totale étaient également en faveur de CAP-1002 (p = 0,025 pour la CK-MB). La fibrose cardiaque n’a pas été mesurée car aucun produit de contraste au gadolinium n’a été administré.

Respiration et fonction rapportée par les patients: Il n’y avait pas de différence significative, à l’exception du débit expiratoire de pointe en pourcentage de la valeur prédite.

Sécurité: Il y a eu 69 perfusions au total. Il n’y a eu aucun décès, aucun problème respiratoire aigu après la perfusion et aucun syndrome de sensibilisation immunitaire.

• Des réactions d’hypersensibilité sont survenues chez 3 participants sur 8 (38%) sous CAP-1002, avec 5 événements au total, et chez aucun sous placebo.
• L’une d’elles était une réaction allergique aiguë pendant la deuxième perfusion d’un garçon, avant l’introduction du prétraitement. Il a eu besoin d’adrénaline par voie intramusculaire et d’une nuit d’hospitalisation, et n’a pas reçu d’autres perfusions.
• Après l’introduction du prétraitement, 42 perfusions ont provoqué un événement d’hypersensibilité, qui n’a pas nécessité d’adrénaline.
• Des événements liés au traitement sont survenus chez 3 participants sur 8 sous CAP-1002 (hypersensibilité, étourdissements, altération du goût, mal de gorge) et chez 2 sur 12 sous placebo (altération du goût, bouffées de chaleur).
• Trois participants sous placebo ont abandonné l’essai, deux après deux perfusions et un après une seule perfusion.

Conclusions:

Les auteurs concluent que CAP-1002 semble sûr et efficace pour réduire la détérioration de la fonction du bras dans la DMD à un stade avancé, et que des études plus longues sont nécessaires pour confirmer la durabilité et la sécurité au-delà de 12 mois. Des essais chez des garçons plus jeunes, encore ambulatoires, restent nécessaires.

Les limites qu’ils citent sont le petit échantillon, un suivi de 12 mois seulement, l’exclusion des garçons ayant la meilleure et la pire fonction du bras, un nombre de participants trop faible pour juger des critères respiratoires, et l’absence de mesure de la fibrose cardiaque. Ils notent que l’administration répétée de cellules de donneurs peut engager le système immunitaire adaptatif, et que des essais plus vastes étaient nécessaires pour établir le risque réel de réactions allergiques.

Informations complémentaires:

Les auteurs attribuent l’effet à des exosomes porteurs de microARN (miR-146a, miR-181b) et de fragments d’ARN Y qui orientent les macrophages vers un état de réparation et rendent les fibroblastes moins enclins à la fibrose. La dystrophine n’est pas restaurée. Dans le panel de cytokines, l’interféron gamma et l’IL-5 étaient élevés à 3 mois et supprimés à 6 mois.

La puissance de l’essai était calculée sur une variation de 1 point du PUL de niveau intermédiaire. Une différence d’un point est cliniquement significative sur cette échelle, car un point peut signifier la perte de la capacité à porter une main à la bouche, à soulever un objet posé sur une table ou à retirer un couvercle.

Le résumé publié donne pour le résultat principal un intervalle de confiance à 95% de 12,7 à 59,7. La section des résultats du texte intégral donne 7,9 à 64,5, et la discussion en donne une troisième version. L’estimation ponctuelle, 36,2 percentiles ou 2,6 points, est la même partout. Ce résumé suit la section des résultats.