Approches de médecine régénérative chez les enfants atteints de paralysie cérébrale: revue systématique de la sécurité et de l'efficacité cliniques, résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

Cette revue systématique de l’Université de Jazan, en Arabie saoudite, avec des coauteurs d’autres institutions saoudiennes et soudanaises, réunit 18 études cliniques de traitements cellulaires et d’autres traitements régénératifs apparentés chez des enfants atteints de paralysie cérébrale, soit 1 087 enfants. Elle comprend des essais randomisés ainsi que des études en ouvert, rétrospectives et non contrôlées.

Les auteurs n’ont pas combiné les résultats statistiquement. Ils ont jugé les études trop différentes par leur conception, le produit cellulaire, la dose, les critères d’évaluation et le suivi pour qu’une méta-analyse ait un sens, et les résultats sont donc décrits étude par étude. Selon leur lecture, les produits issus du cordon ombilical, en particulier le sang de cordon associé à l’érythropoïétine, ont donné les progrès moteurs les plus nets, les cellules issues de la moelle osseuse ont donné des résultats plus modestes et plus variables, et les effets indésirables étaient le plus souvent légers et brefs. Ils concluent que le traitement doit encore être considéré comme expérimental et utilisé dans le cadre d’essais cliniques bien conçus. Comme rien n’a été regroupé, la revue ne donne aucune taille d’effet globale, et certaines parties du texte contiennent des erreurs de comptage et d’étiquetage décrites ci-dessous.

Objectif:

Évaluer l’efficacité et la sécurité des thérapies de médecine régénérative chez les enfants atteints de paralysie cérébrale, en tenant compte de la conception des études, des critères d’évaluation et de la qualité des données.

Méthodes:

Le protocole a été enregistré sur PROSPERO (CRD420251083077) et la revue suit la liste de contrôle PRISMA. PubMed, Web of Science, la Cochrane Library et ScienceDirect ont été interrogés en juillet 2025 pour trouver des études en anglais publiées de janvier 2010 à janvier 2025.

Les études éligibles étaient des essais contrôlés randomisés, des études interventionnelles non randomisées, des études de cohorte prospectives ou rétrospectives et des séries d’au moins 3 enfants atteints de tout type de paralysie cérébrale. Les interventions pouvaient être des produits issus du cordon ombilical, des cellules souches mésenchymateuses (CSM) de toute origine, des thérapies cellulaires issues de la moelle osseuse, ou des adjuvants biologiques administrés avec elles, comme l’érythropoïétine (EPO) ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF). Les études devaient rapporter la fonction motrice (par exemple la Gross Motor Function Measure, GMFM), des résultats cognitifs ou développementaux, ou des événements indésirables. Les cas cliniques, les travaux chez l’animal et en laboratoire, les revues, les résumés de congrès et les études qui n’étaient pas en libre accès ont été exclus.

Trois évaluateurs ont trié les références et deux ont extrait les données. Les essais randomisés ont été évalués avec l’outil Cochrane RoB 2 et les études non randomisées avec ROBINS-I. Les résultats ont été synthétisés de manière narrative par classe d’intervention, conception d’étude et domaine de résultats (moteur, cognitif et sécurité).

Résultats:

La recherche a trouvé 410 références. Après le retrait de 176 doublons et de 173 références signalées par des outils automatisés, 61 ont été triées, 39 évaluées en texte intégral et 18 incluses. Sur les 21 exclues au stade du texte intégral, 12 l’ont été parce qu’elles n’étaient pas en libre accès.

Les 18 études comprenaient 10 essais contrôlés randomisés, trois essais en ouvert et cinq études non randomisées. Elles venaient de Chine, de Corée, des États-Unis, d’Iran, de Pologne et du Vietnam, et comptaient de 15 à 107 enfants chacune. L’âge à l’inclusion était indiqué de 6 mois à 17 ans, la plupart des enfants avaient une paralysie cérébrale spastique ou mixte, et la sévérité n’était souvent pas indiquée en détail.

En nombre d’enfants, 73,5% (799) ont reçu des produits issus du cordon ombilical, 20,3% (221) des produits issus de la moelle osseuse, 1,8% (20) un produit mixte de cordon ombilical ou de moelle osseuse et 4,3% (47) du G-CSF. En nombre d’études, 13 ont utilisé des produits issus du cordon ombilical (dont des CSM de gelée de Wharton), quatre des cellules autologues issues de la moelle osseuse (dont des cellules de type cellules souches neurales obtenues à partir de CSM de moelle osseuse) et une du G-CSF. Les produits étudiés comprenaient:

• Du sang de cordon ombilical allogénique ou autologue administré par voie intraveineuse, seul ou avec de l’EPO (plusieurs essais coréens et américains)
• Des CSM de cordon ombilical ou de sang de cordon administrées par voie intraveineuse, en quatre perfusions dans deux essais chinois, dont l’un utilisait une dose fixe de 5 × 10⁷ cellules par perfusion
• Des cellules mononucléées de sang de cordon (dose intrathécale unique de 5 × 10⁶ par kg, Iran) et du sang de cordon allogénique administré par voie intrathécale en 4 à 8 injections de 2 à 3 × 10⁷ cellules (étude rétrospective chinoise)
• Des CSM de gelée de Wharton, administrées par ponction lombaire en 4 à 8 doses (Chine) ou en perfusions allogéniques (étude rétrospective polonaise)
• Des CSM ou des cellules mononucléées de moelle osseuse administrées par voie intrathécale (Chine, Iran, Vietnam), et dans un essai croisé américain, des cellules mononucléées autologues de moelle osseuse ou de sang de cordon à 6 × 10⁶ cellules par kg
• Du G-CSF par voie intraveineuse à 10 μg/kg pendant 5 jours, suivi de la réinjection des cellules du sang périphérique mobilisées (Corée)

La voie intraveineuse a été utilisée dans 10 études et la voie intrathécale dans six, quelques-unes utilisant des voies combinées ou d’autres voies. Sept études ont administré une dose unique et 11 des doses répétées, à des intervalles allant d’une semaine à un mois. Les doses rapportées allaient d’environ 10⁶ à 10⁸ cellules par kg. La plupart des protocoles étaient associés à une rééducation, dont le contenu et l’intensité étaient rapportés de manière inégale.

Résultats moteurs et autres: le GMFM était le critère le plus régulièrement rapporté. Les auteurs décrivent des améliorations modérées avec les produits issus du cordon ombilical, en particulier le sang de cordon seul ou avec de l’EPO, dépassant souvent la différence minimale cliniquement importante dans plusieurs essais. Les CSM issues du cordon ombilical ont produit des progrès cliniquement significatifs mais inégaux, et les produits issus de la moelle osseuse des progrès plus modestes. Plusieurs essais randomisés ont rapporté des gains de GMFM statistiquement significatifs par rapport aux témoins (P<0,05), mais les tailles d’effet et les intervalles de confiance étaient rapportés de manière inégale, et la revue ne donne aucun chiffre propre. Plusieurs essais contre placebo suggéraient que des doses de cellules plus élevées et des associations comme le sang de cordon avec l’EPO donnaient de meilleurs résultats que des traitements uniques ou le placebo. Dans l’essai croisé sur le G-CSF, les investigateurs initiaux ont conclu que l’amélioration pouvait provenir du G-CSF seul, sans contribution des cellules réinjectées.

Sécurité: des données de sécurité étaient disponibles pour presque toutes les études. Les effets indésirables fréquents étaient une fièvre passagère, des maux de tête, des troubles digestifs, de légères infections respiratoires, des douleurs dorsales et une gêne passagère après l’injection intrathécale. Les auteurs notent que les protocoles intrathécaux rapportaient davantage d’événements liés au geste (maux de tête, douleurs dorsales, irritabilité) que les protocoles intraveineux, où l’on observait surtout de légères réactions à la perfusion. Les événements graves étaient peu nombreux. Ils comprenaient une aggravation des crises d’épilepsie dans des cas isolés (un enfant de l’étude polonaise a dû changer de traitement en raison d’une aggravation de son épilepsie) et un décès, dans un essai coréen de sang de cordon, attribué à une cause sans lien avec le traitement. Aucun cancer lié au traitement, aucune réaction au greffon et aucune formation de tissu ectopique n’ont été rapportés pendant le suivi disponible, qui était le plus souvent court.

Risque de biais: les 10 essais randomisés ont été jugés à risque faible à modéré dans les principaux domaines, l’assignation secrète et l’aveugle étant parfois peu claires. Les études en ouvert et observationnelles présentaient un risque plus élevé de biais de confusion et de performance. Les évaluations par étude ne sont données que dans une figure et dans les tableaux supplémentaires.

Conclusions:

Les auteurs concluent que les approches régénératives montrent une amélioration fonctionnelle prometteuse et une sécurité à court terme rassurante, en particulier pour les thérapies issues du cordon ombilical. La qualité variable des études et le peu de données à long terme empêchent de formuler des recommandations sur le meilleur type de cellules, la meilleure dose ou la meilleure voie. Ils indiquent que ces thérapies doivent être considérées comme expérimentales et réservées à des essais cliniques bien conçus, que les résultats ne justifient pas une utilisation clinique de routine, et qu’elles doivent être vues comme un complément à la rééducation et non comme un substitut.

Les auteurs citent les limites suivantes: exclusion des études qui n’étaient pas en libre accès, absence de méta-analyse et donc de tailles d’effet groupées, forte hétérogénéité entre les études, absence d’évaluation formelle du biais de publication, petits effectifs, conceptions non randomisées fréquentes, aveugle incomplet même dans les meilleurs essais, et communication sélective des résultats avec une imputation variable des événements indésirables.

Les limites suivantes ressortent du texte intégral:

• L’exclusion des études qui n’étaient pas en libre accès explique 12 des 21 exclusions au stade du texte intégral, plus que tout autre motif. La sélection dépend donc en partie du modèle de publication plutôt que de la qualité des études.
• La synthèse narrative ne donne aucun chiffre pour les progrès moteurs, de sorte que des affirmations comme des « améliorations modérées » qui « dépassent » la différence cliniquement importante ne peuvent pas être vérifiées à partir de la revue elle-même.
• Les études en ouvert et non contrôlées sont présentées à côté des essais randomisés, et les auteurs notent eux-mêmes que la rééducation, l’implication des aidants et la régression vers la moyenne peuvent avoir gonflé les résultats non contrôlés.
• Il y a des incohérences internes. Le résumé donne 73% comme part des interventions, alors que les résultats donnent 73,5% comme part des patients. Une phrase indique que 53% des participants de huit études ont reçu des CSM d’origine « area under the curve (AUC) », ce qui semble être une erreur, et la plupart des études citées utilisaient du sang de cordon plutôt que des CSM. Le texte décrit aussi 22 références supplémentaires trouvées dans des registres d’essais, alors que le diagramme de flux montre 22 références exclues au tri. L’essai de 2017 mené en Caroline du Nord avec du sang de cordon autologue (Sun et ses collègues) est présenté comme du sang de cordon allogénique dans le tableau, et la période de publication indiquée (2012 à 2025) ainsi que la tranche d’âge (à partir de 6 mois) ne correspondent pas au tableau, où les études les plus anciennes datent de 2013 et où une étude a inclus des enfants dès l’âge d’un mois.
• L’étude d’extension coréenne en ouvert est incluse comme étude distincte, alors que ses enfants provenaient d’un essai randomisé inclus.
• Les études incluses ont été publiées jusqu’en 2025 et la recherche s’est arrêtée en janvier 2025, de sorte que plusieurs essais et méta-analyses récents ne sont pas couverts.

La revue n’a reçu aucun financement, et les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts. Un essai randomisé inclus (Gu et ses collègues, 2020) a utilisé des CSM de cordon ombilical fournies par Shenzhen Beike Biotechnology.

Informations générales:

La paralysie cérébrale résulte d’une lésion non évolutive du cerveau en développement et constitue la principale cause de handicap physique chez l’enfant. Le traitement actuel porte sur la spasticité, la correction orthopédique et la rééducation, qui ne peuvent pas réparer la lésion initiale.

Les auteurs suggèrent que la plupart des protocoles agissent par des mécanismes qui se recoupent: modulation de l’inflammation, neuroprotection, et soutien à la croissance axonale, à la plasticité synaptique et à la réparation propre du cerveau, plutôt que par un véritable remplacement des cellules perdues. Ils y voient une cohérence avec les progrès fonctionnels rapportés sans preuve claire de régénération structurelle dans la plupart des essais. Selon eux, la voie d’administration influe surtout sur l’endroit où vont les cellules et sur la quantité qui atteint le système nerveux, plutôt que sur leur mode d’action, même s’ils notent que les preuves directes de ce point dans la paralysie cérébrale sont limitées.