Maintien des effets synergiques de l'association de cellules de sang de cordon et d'érythropoïétine après une perfusion supplémentaire de sang de cordon chez des enfants atteints de paralysie cérébrale: étude d'extension en ouvert d'un an d'un essai randomisé contre placebo, résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

Les familles demandent souvent si une deuxième perfusion apporte quelque chose de plus que la première. Cette étude coréenne est l’une des très rares à fournir des données sur cette question. Les enfants qui avaient terminé un essai randomisé contre placebo de sang de cordon ombilical (SCO) allogénique, avec ou sans érythropoïétine (EPO), se sont tous vu proposer une perfusion supplémentaire de sang de cordon en ouvert 15 mois après le premier traitement, puis ont été suivis pendant une année de plus. Les enfants ayant reçu du sang de cordon deux fois peuvent donc être comparés à ceux qui n’en ont reçu qu’une fois.

Les auteurs qualifient eux-mêmes leur résultat de « décevant ». Les progrès de l’année d’extension ont été bien plus faibles que pendant la première année de l’essai (1,55 contre 5,75 points GMFM-66; 1,97 contre 5,69 chez les enfants ayant reçu du sang de cordon seul les deux fois), et une deuxième dose n’a pas fait significativement mieux qu’une dose unique. Comme tous les enfants ont été traités pendant l’extension, il n’y avait pas de groupe de comparaison non traité. Les données suggèrent toutefois que l’âge et la dose de cellules influencent la réponse, et que le sang de cordon associé à l’EPO pourrait offrir un avantage durable chez les enfants sévèrement atteints.

Objectif:

Déterminer si l’effet combiné du sang de cordon et de l’EPO observé dans l’essai initial persiste pendant deux ans, et si une perfusion supplémentaire apporte un bénéfice.

Méthodes:

L’étude était une extension en ouvert d’un an d’un essai randomisé, en double aveugle et contre placebo, mené au CHA Bundang Medical Center, en Corée du Sud (NCT03130816).

Les groupes initiaux étaient (A) SCO plus EPO, (B) SCO plus EPO placebo, (C) SCO placebo plus EPO et (D) double placebo. Ces groupes ont été conservés pour l’analyse, et l’attribution est restée masquée jusqu’à ce que le dernier enfant ait reçu la deuxième perfusion.

Tous les enfants du premier essai ont été invités à participer. Il fallait disposer d’une unité allogénique compatible dans le groupe sanguin, contenant au moins 2 × 10⁷ cellules nucléées totales (CNT) par kg et compatible sur au moins 3 des 6 loci HLA. Les critères d’exclusion comprenaient la pneumopathie d’inhalation, une maladie génétique, une coagulopathie, une épilepsie pharmacorésistante, une hypertension, une atteinte hépatique ou rénale et un cancer.

Traitement: au 15e mois (T15), chaque enfant a reçu une perfusion intraveineuse unique de sang de cordon allogénique de la banque de sang de cordon CHA, lavé juste avant l’utilisation pour éliminer le cryoprotecteur, avec de la chlorphéniramine une heure avant. De la ciclosporine orale, 7 mg/kg deux fois par jour, a été administrée pendant 10 jours, de 2 jours avant à 7 jours après la perfusion. Aucune EPO n’a été administrée cette fois. Tous les enfants ont poursuivi leur rééducation.

Le GMFM-66, la Gross Motor Performance Measure (GMPM) et les échelles de Bayley du développement du nourrisson II (BSID-II) ont été évalués à T15, puis 3, 6 et 12 mois plus tard (T18, T21, T27). Les sous-groupes étaient définis selon la sévérité (GMFCS I à III contre IV à V) et selon une dose supérieure ou inférieure à la médiane.

Résultats:

Sur 88 enfants ayant terminé le premier essai, 76 ont participé à l’extension et 69 ont été analysés (16, 19, 16 et 18 dans les groupes A à D). Sept ont cessé de venir aux visites. L’âge moyen était de 4,29 ans (de 1,9 à 7,5), et 41 des 69 enfants étaient au niveau GMFCS IV ou V. Le groupe D comptait significativement plus d’enfants sévèrement atteints (16 sur 18, p = 0,045). La dose moyenne était de 4,4 × 10⁷ CNT par kg, plus faible que dans le premier essai (4,8 à 5,0 × 10⁷).

Sécurité:

• Quatre événements indésirables chez deux enfants ont été jugés possiblement liés. Un enfant a présenté une toux et des nausées pendant la perfusion, qui ont disparu en quelques minutes après un antihistaminique. Un autre, qui venait d’avoir une infection respiratoire, a présenté de la fièvre et une bronchopneumonie le lendemain, et s’est rétabli après quatre jours d’antibiotiques.
• Onze événements indésirables graves sont survenus chez cinq enfants, tous un mois ou plus après le traitement et tous jugés peu probablement liés. Les crises d’épilepsie étaient les plus fréquentes (six événements chez quatre enfants, dont trois crises fébriles). Un enfant a fait sa toute première crise, et son EEG avant la perfusion montrait déjà un tracé de crise partielle.

Scores moteurs: l’ensemble des enfants a progressé sur toutes les mesures au cours de l’année d’extension. Toutefois, le gain de GMFM-66 entre T15 et T27 était de 1,55 point, contre 5,75 points pendant la première année de l’essai (p inférieur à 0,05). Le groupe B a reçu du sang de cordon seul les deux fois et a gagné 5,69 points la première fois et 1,97 la deuxième. Les groupes C et D, qui recevaient du sang de cordon pour la première fois mais avaient désormais plus de 4 ans, n’ont gagné que 1,22 et 1,05 point.

Les enfants ayant reçu du sang de cordon deux fois (groupes A et B) avaient tendance à progresser davantage au GMFM-66 que ceux qui en avaient reçu une fois (C et D), mais la différence n’était pas significative, et aucune différence entre les quatre groupes n’a été trouvée à 3, 6 ou 12 mois.

Parmi les 41 enfants de niveau GMFCS IV ou V, le groupe A (SCO plus EPO, puis de nouveau SCO) a progressé significativement plus au GMPM que le groupe D, entre le premier bilan initial et T27 (p inférieur à 0,05). Le groupe A ne comptait que 8 enfants dans ce sous-groupe.

Dose: les enfants ayant reçu au moins 4,4 × 10⁷ CNT par kg (n = 35) ont davantage progressé que ceux qui en avaient reçu moins (n = 34) au GMFM-66 et à l’échelle motrice de la BSID-II à 6 et 12 mois, ainsi qu’à l’échelle mentale de la BSID-II sur toute la période (p inférieur à 0,05). La dose était corrélée à la variation du score mental sur l’année (r = 0,536).

Conclusions:

Les auteurs concluent que l’association du sang de cordon et de l’EPO pourrait être plus efficace, que cet avantage pourrait durer deux ans chez les enfants sévèrement atteints, et qu’un nombre de cellules plus élevé conduit à de meilleurs résultats. Contrairement à leur hypothèse, une dose répétée n’a pas produit de bénéfice cumulatif significatif. Ils estiment que l’intervalle de 15 mois était trop long, en notant que d’autres études à doses répétées utilisaient des intervalles de quelques jours à quelques semaines.

Ils expliquent la faible réponse de la deuxième année surtout par l’âge. Les enfants de niveau GMFCS V atteignent 90% de leurs capacités motrices attendues vers 2 ans et 5 mois, et ceux de niveau IV vers 3 ans et 2 mois. Les enfants de cette cohorte avaient en moyenne 4,3 ans.

Les auteurs indiquent plusieurs limites. L’extension n’avait pas de groupe témoin non traité, de sorte que l’amélioration ne peut pas être clairement distinguée du développement normal. Les groupes étaient inégaux sur le plan fonctionnel au départ. La BSID-II présentait un effet plafond (quatre enfants ont atteint le score mental maximal). L’affirmation du résumé selon laquelle l’association est « plus efficace » repose sur la comparaison de la GMPM dans le sous-groupe sévère. L’analyse de l’ensemble du groupe n’a trouvé aucune différence entre les groupes.

Informations générales:

L’érythropoïétine a des effets neuroprotecteurs dans les modèles de laboratoire. Chez des souris nouveau-nées présentant une lésion cérébrale due à un manque d’oxygène, l’association de cellules de sang de cordon et d’EPO a davantage réduit la mort cellulaire que chacune seule. L’essai initial administrait 500 UI/kg par voie intraveineuse deux heures avant le sang de cordon, puis cinq doses sous la peau à trois jours d’intervalle.

Dans ce protocole, du sang de cordon partiellement compatible HLA provenant d’un donneur non apparenté est administré avec une cure de 10 jours de ciclosporine, un immunosuppresseur. Les auteurs jugent le schéma globalement sûr, mais ils relient le cas de pneumonie à la baisse de la fonction immunitaire due à la ciclosporine chez un enfant qui venait à peine de se remettre d’un rhume.