Sécurité et efficacité à long terme de la thérapie cellulaire systémique DT-DEC01 chez des patients non ambulatoires atteints de dystrophie musculaire de Duchenne: évaluation clinique sur 24 mois

Points principaux et résultats:

Cet article rapporte trois garçons non ambulatoires atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) en Pologne, qui ont chacun reçu une dose de DT-DEC01, un produit personnalisé fabriqué en fusionnant les propres cellules musculaires du garçon avec des cellules musculaires d’un parent sain. Les cellules ont été perfusées dans l’os sous anesthésie générale. Aucun événement indésirable lié au traitement n’a été enregistré sur 12 à 24 mois, et les auteurs rapportent des améliorations de la fonction du bras, de la préhension, des tests respiratoires et de l’échographie cardiaque.

Nous l’incluons parce que c’est l’un des rares rapports cliniques récents sur une thérapie à base de myoblastes dans la DMD, et que les familles vont le rencontrer. Les résultats appellent à une grande prudence. L’étude portait sur trois patients, sans groupe témoin et sans aveugle. Elle a été financée par l’entreprise qui détient le produit, et chaque auteur est soit actionnaire, soit employé, soit a été rémunéré pour un travail sur l’étude. L’article ne donne aucun numéro d’enregistrement d’essai. Une revue indépendante publiée deux mois plus tôt (Łoboda et Dulak, également résumée sur ce site) désigne cette approche comme scientifiquement non fondée. Le type de cellules et la voie d’administration diffèrent de tout ce qui est utilisé dans notre clinique.

Objectif:

Évaluer la sécurité et l’efficacité exploratoire d’une dose intraosseuse systémique unique de DT-DEC01 chez des patients non ambulatoires atteints de DMD sur une durée allant jusqu’à 24 mois.

Méthodes:

Il s’agissait d’une étude pilote en ouvert, monocentrique, à Poznań, approuvée par le comité de bioéthique local (approbation 46/2019). Sous « Clinical Trial Number », l’article indique « Not applicable ».

L’éligibilité exigeait un âge de 5 à 18 ans, une DMD confirmée génétiquement et des signes de détérioration motrice progressive. Un traitement immunosuppresseur en cours ou une participation récente à une autre étude de médicament entraînaient l’exclusion. Les trois garçons inclus étaient:

• Patient 1: 15 ans, délétion des exons 48 à 50, dose de 2 millions de cellules par kg
• Patient 2: 11 ans, délétion de l’exon 52, dose de 4 millions de cellules par kg
• Patient 3: 16 ans, mutation non-sens, dose de 6 millions de cellules par kg

L’article ne dit pas si les garçons prenaient des corticoïdes ou des médicaments cardiaques, ni si ceux-ci ont changé pendant le suivi.

Pour fabriquer le produit, des biopsies musculaires ont été prélevées sur le garçon et sur un donneur apparenté sain, dépisté par les antécédents médicaux et des analyses de sang pour les infections. Les myoblastes de chacun ont été cultivés, fusionnés au laboratoire à l’aide de polyéthylène glycol, triés par cytométrie en flux pour sélectionner les cellules « chimériques exprimant la dystrophine » fusionnées, et multipliés dans des conditions BPF. Chaque lot a été fabriqué pour un seul patient.

Chaque garçon a reçu une seule perfusion dans l’os sous anesthésie générale. Aucune immunosuppression n’a été donnée.

Les événements indésirables et les anticorps anti-HLA spécifiques du donneur ont été évalués à 1, 3, 6, 12, 18 et 24 mois. Les mesures exploratoires aux mêmes visites étaient le Performance of Upper Limb (PUL 2.0), la force de préhension, la durée des potentiels d’unité motrice à l’électromyographie (EMG), l’échocardiographie (fraction d’éjection et fraction de raccourcissement), la spirométrie, et les mouvements quotidiens du bras comptés par un bracelet d’activité grand public porté au poignet.

Résultats:

Les patients 1 et 2 ont terminé 24 mois de suivi. Le patient 3 en a terminé 12.

Sécurité: Aucun événement indésirable ni événement indésirable grave lié à l’étude n’a été enregistré, et aucun des trois garçons n’a développé d’anticorps spécifiques du donneur. L’article ne liste pas les événements indésirables jugés sans rapport avec le traitement, et ne décrit pas s’il y a eu des complications des biopsies musculaires ou de l’anesthésie.

Patient 1: Le PUL total était en hausse de 25% à 18 mois, puis de 5% au-dessus du départ à 24 mois. La force de préhension était en hausse de 22% (droite) et de 26% (gauche) à 6 mois, puis de 6% et 3% au-dessus du départ à 24 mois. La fraction d’éjection a augmenté de 6% et la fraction de raccourcissement de 12% à 18 mois. La capacité vitale forcée (CVF) était en hausse de 28% à 12 mois et de 17% à 24 mois, et la CVF en pourcentage de la valeur prédite est passée de 70% à 90%. Les mouvements quotidiens du bras étaient en hausse de 185% à 12 mois et revenus au niveau de départ à 24 mois.

Patient 2: Le PUL total était en hausse de 15% à 12 mois et de 5% à 18 mois. La préhension gauche était en hausse de 22% à 24 mois. La fraction d’éjection a augmenté de 11% et la fraction de raccourcissement de 17% à 12 mois. La CVF était en hausse de 71% à 18 mois et de 59% à 24 mois, et la CVF en pourcentage de la valeur prédite est passée de 38% à 48%. Les mouvements quotidiens du bras enregistrés étaient en hausse de 1 150% à 24 mois.

Patient 3: Le PUL total était en hausse de 12% au début et de 6% à 12 mois. La préhension gauche était en hausse de 34% à 12 mois. La fraction d’éjection a augmenté de 7% à 12 mois. Le test respiratoire de départ a été jugé peu fiable, de sorte que le résultat à 1 mois après le traitement a été utilisé comme référence à la place. La CVF en pourcentage de la valeur prédite était alors de 56% à 1 mois et de 51% à 12 mois. Le nombre de mouvements du bras est resté proche du niveau de départ.

À l’EMG, la durée des potentiels d’unité motrice a augmenté dans tous les muscles testés, jusqu’à 402% dans un muscle à une visite, avec de larges variations d’une visite à l’autre.

Les auteurs décrivent des corrélations « modérées à fortes » entre les variations de la force de préhension, du PUL et de l’EMG (r de 0,549 à 0,780). Aucune n’était statistiquement significative (p de 0,068 à 0,259).

Conclusions:

Les auteurs concluent que le DT-DEC01 a montré un profil de sécurité favorable à long terme et des bénéfices fonctionnels durables, et qu’il a le potentiel d’une thérapie universelle, indépendante de la mutation. Ils reconnaissent la petite taille de l’échantillon et demandent des essais de phase II plus vastes avec augmentation de dose, analyse de biomarqueurs et suivi plus long.

Informations de contexte:

Plusieurs caractéristiques de l’étude limitent ce que l’on peut en conclure.

• Les trois garçons ont chacun reçu une dose différente, et il n’y avait aucun groupe de comparaison. Les tests dépendant de l’effort, comme la spirométrie, la préhension et le PUL, varient avec la croissance, l’entraînement et la motivation. Un garçon qui passe de 11 à 13 ans augmentera son volume pulmonaire absolu par la seule croissance. Toutes les personnes impliquées savaient que le traitement avait été donné.
• La plupart des gains ont atteint un pic puis ont reculé. Chez le patient 1, le PUL, la préhension et les mouvements du bras étaient de nouveau proches du niveau de départ à 24 mois. Les chiffres cités le plus en évidence viennent généralement de la meilleure visite isolée et non de la dernière.
• Certains chiffres sont incohérents au sein de l’article. La discussion cite des gains de fraction d’éjection « allant jusqu’à 18% » et un gain de PUL « allant jusqu’à 25% à 12 mois ». La section des résultats rapporte un gain maximal de fraction d’éjection de 11%, et le gain de PUL de 25% à 18 mois. Ce résumé suit la section des résultats.
• La comparaison avec le déramiocel est dépassée. L’article décrit le déramiocel comme ayant montré une efficacité insuffisante. Il a été publié avant que l’essai HOPE-3 contre placebo sur 106 patients ne rapporte un résultat principal positif. Trois patients en ouvert ne peuvent de toute façon pas être comparés directement à un bras d’un essai en aveugle.
• Les conflits d’intérêts sont étendus. L’étude a été financée par Dystrogen Therapeutics. Le premier auteur en est le directeur médical, actionnaire et inventeur de la demande de brevet. Un autre auteur en est le directeur général et actionnaire. Deux sont employés, et les cinq autres ont reçu des honoraires pour un travail sur l’étude.
• La logique biologique est contestée. Des relecteurs indépendants font remarquer qu’il a été montré à plusieurs reprises que les myoblastes ne passent pas de la circulation sanguine au muscle. L’article n’a mesuré aucune dystrophine dans les muscles des patients, de sorte qu’il ne peut pas montrer que les cellules ont atteint le muscle ni y ont produit de la dystrophine.

Les auteurs suggèrent que les effets pourraient venir de mécanismes autres que le remplacement musculaire, comme le transfert de mitochondries saines, la signalisation paracrine ou la modulation immunitaire. Ce sont des hypothèses. Le rapport décrit une série précoce et non contrôlée menée par l’entreprise, et un essai randomisé serait nécessaire avant que l’un des bénéfices rapportés puisse être considéré comme fiable.