Cellules souches mésenchymateuses allogéniques intravitréennes: essai clinique de phase II non randomisé dans la neuropathie optique non artéritique aiguë

Points principaux et résultats:

Très peu d’essais cliniques correctement réglementés sur les cellules souches mésenchymateuses dans une maladie du nerf optique ont été publiés, et celui-ci en fait partie. Cinq patients en Espagne atteints d’un « accident vasculaire du nerf optique » récent (neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique aiguë, NA-AION) ont reçu une injection unique de cellules souches de moelle osseuse de donneur directement dans l’œil et ont été suivis pendant un an. Quatre des cinq voyaient mieux ensuite. Un a développé un tissu cicatriciel sur la rétine qui a conduit à un décollement de rétine, et a perdu toute vision utile dans cet œil.

Les auteurs documentent en détail à la fois le bénéfice et le préjudice. Leur expérience met en évidence un risque lié à une voie précise. Les cellules placées à l’intérieur même de l’œil (injection intravitréenne) peuvent s’agglutiner et peuvent déclencher une cicatrisation. Avec cinq patients et sans groupe témoin, l’étude ne peut pas montrer que le traitement fonctionne.

Objectif:

Évaluer la sécurité d’une injection intravitréenne unique de CSM allogéniques (de donneur) dérivées de la moelle osseuse (un produit appelé MSV) dans la NA-AION aiguë, et enregistrer les résultats visuels sur 12 mois.

Méthodes:

Il s’agissait d’un essai prospectif, non randomisé, à un seul bras, mené à l’institut ophtalmologique de l’université de Valladolid (IOBA), approuvé par l’agence espagnole des médicaments et enregistré sous EudraCT 2016-003029-40 et NCT03173638. L’agence l’a classé en phase II, bien que les auteurs disent que son but était principalement la sécurité.

Les patients éligibles étaient des adultes de 50 ans ou plus atteints de NA-AION dans un œil, se présentant dans les deux semaines suivant le début des symptômes, avec au moins deux des éléments suivants: perte de vision brutale et indolore dans un œil, gonflement de la tête du nerf optique et déficit pupillaire afférent relatif net. Étaient exclues les personnes présentant:

• Des analyses de sang ou des antécédents évoquant une artérite à cellules géantes
• Toute autre cause de neuropathie optique, même dans l’autre œil
• Une vascularite systémique, une sclérose en plaques, une collagénose ou un traitement anticancéreux antérieur
• Une uvéite, un glaucome ou une pression oculaire de 24 mmHg ou plus dans l’un ou l’autre œil
• Une autre maladie rétinienne dans l’œil atteint, ou une chirurgie oculaire dans les trois mois précédents

Le produit se composait de CSM de moelle osseuse de donneur multipliées selon les bonnes pratiques de fabrication (BPF). Les cellules étaient positives à au moins 97% pour CD105, CD73, CD90 et CD166 et positives à pas plus de 1% pour CD34, CD45, CD14 et HLA-DR, avec une viabilité d’au moins 93%. Deux des cinq patients ont reçu des cellules du même donneur.

Procédure: En salle d’opération, sous gouttes anesthésiques, 0,05 mL de suspension cellulaire à 1,5 × 10⁶ cellules par mL (environ 75 000 cellules) ont été injectés avec une aiguille de 25 gauges par la pars plana. Des gouttes d’antibiotique ont été utilisées cinq fois par jour pendant cinq jours. D’après les dates du tableau de l’article, les injections ont eu lieu 8 à 17 jours après le début des symptômes.

Les patients ont été vus pendant 12 mois. Chaque visite comprenait la meilleure acuité visuelle corrigée (lettres ETDRS), la pression oculaire, l’examen à la lampe à fente et du fond d’œil, la gradation du cristallin, l’OCT de la couche de fibres nerveuses et de la couche des cellules ganglionnaires, et les potentiels évoqués visuels. Le critère principal était l’absence d’inflammation significative à l’intérieur de l’œil à 12 mois.

Résultats:

Les cinq patients avaient entre 59 et 85 ans. Tous avaient une NA-AION typique et une vision de départ de 0 à 25 lettres. Deux avaient déjà eu une NA-AION dans l’autre œil. Le texte décrit trois hommes et deux femmes. Le tableau de l’article indique trois femmes et deux hommes.

Vision: Les lettres ETDRS du départ à 12 mois étaient les suivantes.

• Patient 1: de 17 à 27
• Patient 2: de 0 à 54 (63 à six mois)
• Patient 3: de 24 à 0
• Patient 4: de 25 à 67 (80 à trois et six mois)
• Patient 5: de 14 à 57

L’essentiel du gain est apparu au cours du premier au troisième mois. La vision des patients 2 et 4 a régressé entre six et douze mois, ce que les auteurs relient à la progression de la cataracte.

En électrophysiologie et en OCT, l’amplitude P100 des potentiels évoqués visuels pattern s’est améliorée chez trois patients, et la réponse au flash s’est améliorée chez trois. Les couches de fibres nerveuses et de cellules ganglionnaires se sont amincies chez les cinq à mesure que le gonflement se résorbait et qu’une atrophie optique partielle s’installait. Les auteurs ne font que supposer que l’amincissement après six mois était plus modéré que dans les séries d’histoire naturelle.

Sécurité:

• Aucun patient n’a développé d’inflammation aiguë ou chronique à l’intérieur de l’œil, et la pression oculaire n’a pas changé de façon significative.
• Une membrane épirétinienne est survenue chez 1 patient sur 5. Le patient 3 a développé une membrane à la surface de la rétine entre les visites du premier et du troisième mois. Le patient a d’abord refusé la chirurgie, un décollement de rétine tractionnel a suivi, et un an plus tard une chirurgie de la cataracte et une vitrectomie avec huile de silicone ont été nécessaires. Un large trou maculaire n’a pas pu être refermé. La vision finale était de 0 lettre.
• Un amas de cellules derrière le cristallin est survenu chez 1 patient sur 5. Le patient 2 a développé un agrégat derrière le cristallin peu après l’injection. Il s’est estompé en quelques mois mais a laissé une cataracte sous-capsulaire postérieure importante.
• Une progression de la cataracte a été enregistrée dans les quatre yeux qui avaient encore un cristallin naturel (le cinquième patient avait déjà un cristallin artificiel). Les auteurs écrivent que les opacités du cristallin ont progressé « avec une relation possible avec la procédure d’injection ».

Conclusions:

Les auteurs concluent que les CSM de donneur intravitréennes ont été bien tolérées et que le rapport bénéfice-risque justifie un essai plus vaste, désormais prévu dans quatre centres espagnols. Ils reconnaissent que l’étude a été conçue pour évaluer la sécurité et non l’efficacité, que cinq patients ne permettent aucune conclusion, et que la NA-AION s’améliore souvent d’elle-même. Dans l’Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial, environ 30% des patients non traités ont regagné trois lignes ou plus et environ 20% en ont perdu trois ou plus.

Ils qualifient la membrane épirétinienne de « complication la plus grave » et la jugent probablement liée à l’injection. Pour le prochain essai, ils ont ajouté un critère d’exclusion (vitré encore adhérent à la rétine) et une surveillance plus étroite de la surface de la rétine.

Informations de contexte:

Délai: L’essai a repris l’idée de fenêtre thérapeutique de la médecine de l’AVC, c’est-à-dire un traitement en quelques jours, tant que les cellules nerveuses lésées peuvent encore être sauvées. Les auteurs critiquent sur ce point les rapports SCOTS antérieurs sur les cellules de moelle osseuse dans les maladies du nerf optique. La perte visuelle moyenne y durait depuis 9,8 ans (de 1 à 35), et plusieurs voies d’administration et des maladies sans rapport étaient mélangées. Le présent essai ne fournit aucune information sur l’atrophie optique ancienne.

Au sujet de la cicatrisation, la discussion énumère des rapports publiés de CSM intravitréennes ayant causé des membranes épirétiniennes, une vitréorétinopathie proliférante, des décollements de rétine, un glaucome secondaire et une croissance de nouveaux vaisseaux. Les CSM laissées à la surface de la rétine peuvent se transformer en myofibroblastes formateurs de cicatrices. Dans les travaux antérieurs du groupe chez le lapin, les cellules injectées se sont rassemblées au-dessus de la tête du nerf optique et derrière le cristallin, ce qui correspond à ce qui a été observé chez le patient 2. Les auteurs suggèrent que des exosomes de CSM sans cellules pourraient être plus sûrs, car ils ne peuvent pas se multiplier.

L’article ne teste pas la voie intraveineuse, intrathécale ou rétrobulbaire et n’apporte aucune preuve pour ou contre elles.