Perfusion de cellules stromales mésenchymateuses humaines issues du tissu du cordon ombilical chez des enfants avec un trouble du spectre de l'autisme: résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

Il s’agit d’une petite étude de sécurité de phase I menée à l’université Duke. Douze enfants atteints d’un trouble du spectre de l’autisme ont reçu une, deux ou trois perfusions intraveineuses de cellules stromales mésenchymateuses cultivées à partir de tissu de cordon ombilical donné (hCT-MSC). Les auteurs ne recensent que deux autres publications sur les CSM de tissu de cordon dans l’autisme.

L’étude répond à une question limitée. Elle montre que le produit peut être fabriqué selon les normes BPF et que les perfusions sont médicalement tolérables chez de jeunes enfants autistes. Elle n’a pas été conçue pour montrer si les cellules sont efficaces. La moitié des enfants se sont améliorés sur deux des trois mesures de l’autisme, mais il n’y avait pas de groupe témoin, et les auteurs disent clairement qu’en raison de l’effet placebo dans les essais sur l’autisme, ces améliorations ne peuvent pas être attribuées au traitement. Sur les neuf enfants qui n’avaient pas d’anticorps anti-HLA au départ, cinq en ont développé après le traitement, sans symptômes.

Objectif:

Tester la sécurité et la faisabilité de perfusions intraveineuses de hCT-MSC allogéniques de tiers chez des enfants autistes, et recueillir des données descriptives sur les symptômes de l’autisme afin de préparer un essai randomisé ultérieur.

Méthodes:

L’étude était un essai ouvert de phase I avec escalade de dose, mené à l’université Duke dans le cadre de l’IND 17313 de la FDA et enregistré sous le numéro NCT03099239.

Les enfants de 2 à 11 ans ayant un diagnostic d’autisme selon le DSM-5, appuyé par l’ADOS-2, pouvaient participer. Étaient exclus les enfants ayant une affection psychiatrique associée (autre qu’un TDAH), un syndrome génétique, des antécédents de maladie auto-immune ou de traitement immunosuppresseur, une unité de sang de cordon autologue adéquate disponible, ou toute thérapie cellulaire antérieure. Il fallait aussi un test génétique n’indiquant pas de cause à l’autisme, un test de l’X fragile normal, une fonction des organes normale et un bilan immunitaire normal selon les antécédents et le nombre absolu de lymphocytes.

Douze enfants ont été inclus en 2017, neuf garçons et trois filles, d’un âge médian de 6,4 ans (de 4 à 9 ans). Le QI non verbal médian était de 38,5 (de 22 à 91).

Les cellules provenaient de tissu de cordon donné à la Carolinas Cord Blood Bank, amplifié jusqu’au passage 2 selon les BPF et cryoconservé dans 10% de DMSO. Trois lots issus de trois donneurs ont été utilisés, chaque enfant recevant des cellules d’un seul lot. Chaque dose était de 2 × 10⁶ cellules par kilogramme, administrée par une voie veineuse périphérique en 30 à 60 minutes, après une prémédication par diphénhydramine et méthylprednisolone. La cohorte 1 (trois enfants) a reçu une perfusion, la cohorte 2 (trois) deux, et la cohorte 3 (six) trois, à deux mois d’intervalle, soit 27 doses au total.

La sécurité a été évaluée par examen clinique, analyses de sang, profils immunitaires et anticorps anti-HLA au départ et à six mois, avec des questionnaires jusqu’à 12 mois après la dernière dose. Les mesures de l’autisme étaient la sous-échelle Socialisation de la Vineland-3 (amélioration définie comme une hausse d’au moins 3 points), le score composite Autisme du PDDBI (baisse d’au moins 5 points) et la CGI-Improvement cotée par le clinicien à six mois, toutes analysées de façon descriptive.

Résultats:

Les 12 enfants ont reçu toutes les doses prévues. Deux événements indésirables liés au produit sont survenus. Un enfant de la cohorte 2 a eu une réaction d’hypersensibilité avec une hypotension légère pendant la deuxième perfusion, à une occasion où le parent avait demandé que la diphénhydramine ne soit pas donnée. La perfusion a été arrêtée, des solutés et de la méthylprednisolone supplémentaire ont été administrés, et l’enfant s’est complètement rétabli. Un enfant de la cohorte 3 a eu une hypotension modérée (minimum 78/30) après la troisième perfusion, qui s’est résolue avec des solutés intraveineux. Les auteurs pensent que les deux réactions étaient très probablement dues au DMSO.

Soixante-six autres événements indésirables non graves, tous légers et aucun attribué au produit, ont été enregistrés chez 11 des 12 enfants. Le plus fréquent était une agitation lors de la pose de la voie veineuse et de la perfusion, qui s’est résolue le jour même dans tous les cas. Vingt-deux événements psychiatriques ou comportementaux ont été rapportés chez sept enfants: agressivité (2), agitation (5), anxiété (3), comportement d’opposition (2), dépression (1), labilité émotionnelle (1), insomnie (3), automutilation intentionnelle (1) et stéréotypies (4). Trois enfants représentaient 17 de ces 22 événements. Le nombre d’événements par enfant augmentait avec le nombre de doses (médianes de 2, 5 et 7,5 dans les cohortes 1, 2 et 3), mais la tendance n’a pas atteint la significativité (p = 0,05). Il n’y a eu aucun événement indésirable grave, aucune réaction du greffon contre l’hôte et aucune modification préoccupante des analyses de sang.

Trois enfants avaient déjà des anticorps anti-HLA de classe I au départ. Sur les neuf qui n’en avaient pas, cinq ont développé des anticorps à faible titre à six mois, toujours présents au-delà de 12 mois. Les trois enfants porteurs d’anticorps à large spectre avaient tous reçu le même lot, et les quatre enfants au moins haplo-identiques à leur donneur ont tous développé des anticorps, contre un sur huit parmi les enfants moins compatibles. Aucun de ces anticorps n’a eu d’effet clinique.

Pour les mesures de l’autisme, 6 des 12 enfants se sont améliorés sur au moins deux des trois (quatre sur les trois, deux sur deux). Parmi ces six enfants, deux avaient reçu une dose, deux en avaient reçu deux et deux en avaient reçu trois. Le nombre de doses n’était donc pas lié à l’amélioration. Dix des 12 enfants se sont améliorés sur au moins une mesure. À la CGI-I, un enfant a été évalué « nettement amélioré », huit « minimalement améliorés » et trois « sans changement ».

Conclusions:

Les auteurs rapportent « des résultats de sécurité favorables pour un petit essai de phase I » et indiquent que « des essais supplémentaires sont nécessaires pour évaluer pleinement la sécurité et l’efficacité de cette approche ». Les perfusions ont été « sûres et bien tolérées », et « des signes d’amélioration des symptômes principaux du TSA ont été décrits chez 50% des participants ». Sur cette base, le centre a ouvert un essai de phase II randomisé et en double aveugle (NCT04089579).

Les limites sont celles que citent les auteurs eux-mêmes. « Comme il s’agissait d’un essai ouvert, et compte tenu de l’effet placebo bien connu dans les essais cliniques sur le TSA, il n’est pas certain que ces améliorations soient liées au traitement. » L’échantillon « est peut-être trop petit pour détecter » un lien entre les anticorps, le nombre de doses et le résultat. Les résultats ont varié, certains enfants s’améliorant nettement et d’autres pas du tout. Les deux réactions à la perfusion ont conduit les auteurs à insister pour que la thérapie par CSM chez l’enfant soit administrée « dans un cadre contrôlé, avec une voie veineuse sûre, une surveillance physiologique et la présence de personnel médical ».

Informations générales:

Le raisonnement des auteurs est que la neuro-inflammation, l’activation de la microglie ou une dysrégulation immunitaire pourraient être à l’origine des symptômes chez une partie des enfants autistes, et que les CSM modulent ces processus par une signalisation paracrine plutôt que par une prise de greffe. Avant l’usage clinique, leur produit a montré en laboratoire qu’il freinait les réponses des lymphocytes T et réduisait l’activation de la microglie.

Des deux publications antérieures qu’ils citent, l’une a administré des cellules mononucléées de sang de cordon avec ou sans CSM de tissu de cordon par voie intrathécale, avec une fièvre passagère chez cinq enfants comme seul effet indésirable lié au traitement. L’autre a administré environ 36 millions de cellules par voie intraveineuse toutes les 12 semaines à 20 enfants, sans prémédication et avec plusieurs donneurs par enfant. Des événements indésirables légers à modérés ont suivi 20% des doses. L’agitation observée pendant les perfusions, et l’absence de lien entre le nombre de doses et l’amélioration, ont conduit les auteurs à prévoir pour leur essai suivant une dose unique plus élevée plutôt que des doses répétées.