Effet de la thérapie par cellules souches sur le profil métabolique cérébral dans la paralysie cérébrale, évalué par spectroscopie par résonance magnétique dans un essai clinique randomisé, résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

Cet article est un rapport complémentaire issu de l’un des rares essais en double aveugle contre intervention simulée de thérapie cellulaire intrathécale dans la paralysie cérébrale. L’essai de Téhéran a réparti au hasard 108 enfants entre une injection rachidienne unique de cellules souches mésenchymateuses de cordon ombilical (CSM-CO), une injection unique de cellules mononucléées de sang de cordon ombilical (CMN-SCO) ou une intervention simulée. Le critère secondaire présenté ici est de savoir si les cellules ont modifié la chimie de la substance blanche du cerveau, mesurée par spectroscopie par résonance magnétique.

Le résultat principal est négatif. Douze mois après une injection, aucun des deux types de cellules n’a modifié un métabolite cérébral mesuré davantage que l’intervention simulée. Les scores moteurs ont davantage augmenté dans les groupes traités, mais dans cet échantillon réduit, la différence avec l’intervention simulée n’était pas significative. Les auteurs eux-mêmes indiquent que les signaux observés dans leurs sous-groupes doivent être interprétés avec prudence.

Objectif:

Vérifier si une injection intrathécale unique de CSM-CO ou de CMN-SCO modifie les métabolites de la substance blanche périventriculaire chez des enfants atteints de paralysie cérébrale spastique à 12 mois. Les questions exploratoires portaient sur l’influence du sexe, du type de paralysie cérébrale ou de l’âge gestationnel sur la réponse, et sur le lien entre les changements de métabolites et les progrès moteurs.

Méthodes:

L’étude était un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contre intervention simulée, mené dans trois hôpitaux universitaires de Téhéran et de Bandar Abbas, en Iran, d’août 2017 à décembre 2019 (IRCT201706176907N13, NCT03795974). Le critère principal était la variation du GMFM-66 à 12 mois, et la spectroscopie était un critère secondaire prédéfini.

Les enfants éligibles avaient de 4 à 14 ans, une paralysie cérébrale de niveau GMFCS II à V et des lésions de la substance blanche à l’IRM, comme une leucomalacie périventriculaire. Les critères d’exclusion étaient:

• Paralysie cérébrale non spastique (ataxique, athétosique ou mixte)
• Autres affections neurologiques comme une épilepsie non traitée, ou une infection congénitale
• Anémie sévère, trouble de la coagulation, cancer, insuffisance rénale ou hépatique
• Toute perfusion de cellules antérieure

Les deux produits cellulaires étaient allogéniques et provenaient de mères en bonne santé après un accouchement par voie basse à terme sans complication, le sang des donneuses étant dépisté pour le VIH, les hépatites B et C et le cytomégalovirus. Les CSM-CO issues de la gelée de Wharton ont été cultivées, contrôlées pour la stérilité, les endotoxines, les mycoplasmes, les anomalies chromosomiques et les marqueurs de surface, et administrées à une dose fixe de 20 × 10⁶ cellules. Les CMN-SCO de la banque de sang de cordon Royan étaient compatibles HLA, décongelées, lavées et administrées à raison de 5 × 10⁶ cellules par kg. Aucune immunosuppression n’a été utilisée.

L’injection a été réalisée sous sédation, l’enfant couché sur le côté, par ponction lombaire en L3-L4 ou L4-L5. Deux millilitres de liquide céphalorachidien ont été prélevés, dont 1 mL a été conservé pour analyse. Ensuite, 2 mL de suspension cellulaire ont été injectés lentement en 2 minutes, et le 1 mL de liquide restant a été réinjecté. Le groupe de l’intervention simulée a reçu une piqûre dans le bas du dos avec une aiguille d’aspect similaire. Tous les enfants ont été surveillés à l’hôpital pendant 24 heures, couchés tête inclinée de 10 degrés vers le bas. Les trois groupes ont reçu une rééducation selon le concept Bobath, 75 minutes trois fois par semaine.

Mesures: une spectroscopie de la substance blanche périventriculaire a été réalisée sur un appareil de 1,5 T avant l’intervention et 12 mois après. Les métabolites étaient le N-acétylaspartate (NAA, santé neuronale), la choline (Cho, renouvellement des membranes), la créatine (Cr, métabolisme énergétique), le myo-inositol (mI, activité gliale), et les rapports NAA/Cho et NAA/Cr. Le GMFM-66 a été évalué à 1, 3, 6 et 12 mois par des neuropédiatres en aveugle.

Résultats:

Environ un tiers des examens n’ont pas pu être utilisés. Sur 108 enfants randomisés, 35 ont été exclus en raison de spectres de mauvaise qualité, ce qui en a laissé 73 (CMN-SCO 27, CSM-CO 26, intervention simulée 20). Les âges moyens allaient de 7,2 à 8,6 ans, et 77% à 85% des enfants de chaque groupe avaient une quadriplégie. Le groupe de l’intervention simulée comptait beaucoup plus d’enfants nés à terme (65%, contre 22% et 27%, p = 0,005).

L’analyse spectroscopique n’a montré aucun effet du traitement. Le NAA, la Cho et la Cr ont augmenté de façon significative au cours de l’année chez tous les enfants, quel que soit le groupe, ce que les auteurs attribuent à la maturation normale du cerveau. Il n’y avait d’interaction temps-traitement significative pour aucun métabolite ni aucun rapport, et aucune différence entre les groupes au départ ou à 12 mois.

Les analyses exploratoires de sous-groupes, ajustées sur les valeurs initiales et l’âge, ont donné les résultats suivants:

• Les enfants atteints de diplégie ayant reçu des CSM-CO avaient un rapport NAA/Cho plus élevé que ceux de l’intervention simulée (p = 0,02).
• Les enfants nés prématurés ayant reçu des CSM-CO avaient une Cho plus basse que ceux de l’intervention simulée (p = 0,009).
• Les enfants nés à terme ayant reçu des CMN-SCO avaient un mI plus bas que ceux de l’intervention simulée (p = 0,03).
• Le sexe ne faisait aucune différence.

Ces résultats proviennent de nombreuses comparaisons dans de petits sous-groupes (seuls 13 enfants avaient une diplégie).

Fonction motrice: chez ces 73 enfants, le GMFM-66 a augmenté de façon significative entre le départ et 12 mois dans chaque groupe traité par cellules, alors que la variation dans le groupe de l’intervention simulée n’était pas significative. Le gain médian à 12 mois était de 11 points avec les CSM-CO (IQR 4 à 15), de 9 avec les CMN-SCO (IQR 3 à 17) et de 6 avec l’intervention simulée (IQR 5 à 8). Entre les groupes, la différence n’a pas atteint la significativité: p = 0,06 pour CSM-CO contre intervention simulée et p = 0,44 pour CMN-SCO contre intervention simulée. Les auteurs suggèrent que la perte de 35 enfants a privé la comparaison de puissance statistique, et rappellent que l’ensemble des données des 108 enfants avait montré un bénéfice moteur significatif pour les deux types de cellules.

Les changements de métabolites ont aussi été comparés aux progrès moteurs. Une hausse du rapport NAA/Cho allait de pair avec des gains de GMFM-66 plus importants dans le groupe CSM-CO (p = 0,02), et une hausse du rapport NAA/Cr avec des gains plus importants dans le groupe CMN-SCO (p = 0,01). Une hausse de la choline allait de pair avec des gains plus faibles dans le groupe CMN-SCO (p = 0,03). Aucune association de ce type n’est apparue dans le groupe de l’intervention simulée.

Sécurité: cet article ne rapporte pas les événements indésirables. Ils ont été présentés dans les publications antérieures de l’essai.

Conclusions:

Une injection intrathécale unique de CSM-CO ou de CMN-SCO n’a eu aucun effet global significatif sur les métabolites de la substance blanche à 12 mois. Les auteurs voient dans leurs résultats exploratoires une raison de rechercher des « sous-groupes de répondeurs », par exemple les enfants atteints de paralysie cérébrale diplégique plutôt que quadriplégique, et d’adapter le type de cellules au patient. Ils ne présentent pas ces résultats comme une preuve de bénéfice.

Les limites qu’ils indiquent sont la petite taille des groupes et l’exclusion de 35 participants, qui ont réduit la puissance statistique des comparaisons d’imagerie comme des comparaisons motrices. Il n’y a eu qu’un seul examen de suivi, et une seule injection a été administrée, ce qui pourrait ne pas suffire à modifier les métabolites cérébraux. Ils proposent des essais plus grands avec des injections répétées et un suivi plus long.

Le tableau des caractéristiques initiales montre un autre déséquilibre que les auteurs ne mentionnent pas. Le groupe de l’intervention simulée partait d’un GMFM-66 médian bien plus bas (25, contre 64 et 75), de sorte que les trois groupes de cet échantillon de 73 enfants n’étaient pas bien équilibrés.

Informations générales:

Métabolites: un NAA bas évoque une perte ou un dysfonctionnement des neurones. La choline augmente lorsque des membranes cellulaires sont dégradées ou reconstruites, comme dans la gliose ou la démyélinisation. Le myo-inositol reflète l’activation gliale et a été associé à une neuro-inflammation persistante. Des études antérieures ont associé un rapport NAA/Cho plus élevé à de meilleurs résultats chez les prématurés et les enfants atteints de paralysie cérébrale.

Des rapports d’imagerie antérieurs du même essai ont montré une meilleure intégrité de la substance blanche en imagerie du tenseur de diffusion dans le faisceau corticospinal et la radiation thalamique postérieure après les deux types de cellules, alors que l’IRM conventionnelle ne montrait aucun changement des lésions visibles ni de l’atrophie.

Sur le lien entre sévérité et réponse, les auteurs notent que les revues et essais récents rapportent régulièrement de meilleures réponses chez les enfants dont l’atteinte motrice est moins sévère, ce qui est plus typique de la diplégie que de la quadriplégie. Ils jugent cela biologiquement plausible, puisque davantage de tissu nerveux survivant laisse une plus grande capacité de récupération.