Évaluation de la sécurité et de l'efficacité de la transplantation de cellules souches ou stromales chez les enfants atteints de paralysie cérébrale: revue systématique et méta-analyse d'essais contrôlés randomisés, résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

Cette méta-analyse de l’Université des sciences médicales de Kermanshah, en Iran, regroupe 13 essais contrôlés randomisés couvrant tous les types de cellules testés chez des enfants atteints de paralysie cérébrale. Elle présente les résultats séparément selon la voie (intrathécale ou intraveineuse) et selon le type de cellules (cellules souches mésenchymateuses ou sang de cordon), c’est-à-dire les choix qui diffèrent d’une clinique à l’autre.

Le résultat groupé est en faveur de la thérapie cellulaire, avec une amélioration modérée de la motricité globale à 6 à 12 mois et pas plus de fièvre, de vomissements ou d’irritabilité que chez les témoins. La revue appelle à davantage de prudence que la méta-analyse sur données individuelles résumée ailleurs sur ce site. La faible hétérogénéité n’a été obtenue qu’après le retrait de trois essais de l’analyse. Les sous-groupes reposent chacun sur très peu d’essais, et certaines parties de l’article sont difficiles à suivre. Ces problèmes sont décrits ci-dessous.

Objectif:

Évaluer l’efficacité (Gross Motor Function Measure, GMFM) et la sécurité (événements indésirables) de la thérapie par cellules souches ou stromales chez les enfants atteints de paralysie cérébrale.

Méthodes:

Les auteurs ont réalisé une revue systématique et une méta-analyse enregistrées sur PROSPERO (CRD42024588170). PubMed, Web of Science, Scopus et Embase ont été interrogés jusqu’au 23 août 2024. Le risque de biais a été évalué avec l’outil Cochrane RoB 2.

Les essais contrôlés randomisés chez des personnes atteintes de paralysie cérébrale étaient inclus s’ils administraient une perfusion de cellules et rapportaient le GMFM.

La revue a exclu les études non randomisées et observationnelles, les revues, les travaux chez l’animal et en laboratoire, les études ne rapportant pas le GMFM, et les études dont les auteurs n’ont pas pu consulter le texte intégral. Sur 1 064 références, 13 essais ont été inclus. Quatorze études ont été écartées faute de données sur le groupe témoin ou de texte intégral disponible, une lacune considérable pour une revue de cette taille.

Les résultats GMFM ont été regroupés sous forme de différences moyennes standardisées (DMS) avec un modèle à effets aléatoires. Les événements indésirables ont été regroupés sous forme de risques relatifs (RR) avec un modèle à effets fixes. Les sous-groupes étaient la durée de suivi, le type de cellules et la voie. L’hétérogénéité étant très élevée, les auteurs ont réalisé une analyse de sensibilité. Tous les graphiques en forêt et résultats de sous-groupes publiés reflètent les données après cette analyse de sensibilité.

Résultats:

Sur les 13 essais, cinq venaient de Chine, quatre de Corée du Sud, deux d’Iran et deux des États-Unis. Ils ont été publiés entre 2012 et 2023 et comptaient de 25 à 105 enfants chacun, âgés d’environ 5 mois à 20 ans. Les produits et les voies étaient les suivants:

• Sang de cordon ombilical allogénique, par voie intraveineuse, environ 3 à 10 × 10⁷ cellules par kg, avec ou sans érythropoïétine (quatre essais), et sang de cordon autologue (un essai)
• CSM de cordon ombilical ou de sang de cordon, par voie intraveineuse, environ 5 × 10⁷ cellules par perfusion (deux essais chinois), ou trois doses de 2 × 10⁶ dans un bras d’un essai américain
• Une injection intrathécale unique de 2 × 10⁷ CSM de cordon ombilical, ou de 5 × 10⁶ cellules mononucléées de sang de cordon par kg (deux essais iraniens)
• CSM autologues de moelle osseuse ou cellules mononucléées de moelle osseuse, par voie intrathécale (Chine)
• Cellules souches ou progénitrices neurales, par voie intranasale ou dans le ventricule latéral (deux essais chinois), et cellules autologues du sang périphérique mobilisées, par voie intraveineuse (Corée du Sud)

Les témoins ont reçu un placebo, une intervention simulée ou la rééducation seule.

Effet global sur le GMFM: avec les 13 essais, la DMS était de 0,82 (IC à 95% 0,32 à 1,31), mais l’hétérogénéité était extrême (I² = 91,37%), ce qui signifie que les essais divergeaient fortement. Les auteurs ont identifié trois essais comme principale source. Il s’agissait de l’essai iranien de cellules mononucléées de sang de cordon par voie intrathécale, d’un essai chinois de CSM de sang de cordon par voie intraveineuse et de l’essai coréen de cellules du sang périphérique. Après leur retrait, l’estimation est tombée à une DMS de 0,50 (0,33 à 0,67), I² = 8,08%. Une DMS de 0,5 correspond par convention à un effet modéré.

Selon le délai depuis le traitement:

• 3 mois: DMS 0,27 (0,05 à 0,48)
• 6 mois: DMS 0,53 (0,30 à 0,76)
• 12 mois: DMS 0,52 (0,34 à 0,70)

Selon le type de cellules:

• Cellules souches mésenchymateuses (quatre essais: trois avec des cellules de cordon ombilical ou de gelée de Wharton, un avec des cellules de moelle osseuse): DMS 0,63 (0,35 à 0,91)
• Sang de cordon ombilical (cinq essais, quatre allogéniques et un autologue): DMS 0,30 (0,04 à 0,55)
• Cellules souches ou progénitrices neurales (deux essais): DMS 0,88 (0,28 à 1,49)

Selon la voie, à 12 mois:

• Voie intrathécale (deux essais après l’analyse de sensibilité: CSM de cordon ombilical en Iran et cellules de moelle osseuse en Chine): DMS 0,56 (0,26 à 0,87)
• Voie intraveineuse (sept essais): DMS 0,29 (0,04 à 0,53)

L’article ne rapporte aucun test statistique comparant la voie intrathécale à la voie intraveineuse, ni les CSM au sang de cordon, et les intervalles de confiance se chevauchent. Le chiffre intrathécal provient de deux essais qui utilisaient des cellules différentes. Il ne prouve donc pas que la voie elle-même a fait la différence.

Sécurité: trois événements indésirables ont été regroupés: la fièvre (RR 0,66, IC à 95% 0,18 à 1,14), les nausées ou vomissements (RR 0,98, 0,21 à 1,75) et l’irritabilité (RR 0,99, 0,13 à 1,84). Les trois intervalles incluent 1, aucun ne différait donc significativement entre enfants traités et témoins. Les auteurs notent que plusieurs essais ont administré une prémédication (diphénhydramine, méthylprednisolone), qui a probablement réduit les réactions à la perfusion. Les événements graves, rares et à long terme n’ont pas été analysés.

Risque de biais: tous les essais ont été jugés à faible risque pour la randomisation. Un essai (l’étude coréenne de cellules du sang périphérique) a été jugé à risque élevé pour les données de résultats manquantes, et trois autres soulevaient certaines réserves sur ce même point.

Conclusions:

Les auteurs concluent que la transplantation de cellules souches était sûre et efficace pour améliorer les scores GMFM, tout en appelant à des essais plus grands et de haute qualité, avec des protocoles, des types de cellules et des doses standardisés.

L’article ne comporte pas de section consacrée aux limites. Il indique seulement que le petit nombre d’études a empêché une analyse séparée selon l’origine des cellules. Les limites suivantes ressortent du texte intégral:

• La faible hétérogénéité a été obtenue en excluant trois essais après avoir vu les résultats. L’un d’eux était un essai en double aveugle contre intervention simulée de cellules de sang de cordon par voie intrathécale. Il est directement pertinent pour la comparaison des voies et en est absent.
• L’un des « essais » inclus est l’extension coréenne en ouvert, dans laquelle tous les enfants ont reçu du sang de cordon. Il ne compare donc pas des enfants traités à des enfants non traités.
• Le sous-groupe des CSM réunit des cellules de moelle osseuse et de cordon ombilical, et l’article n’explique pas comment le groupe témoin unique de l’essai américain à deux bras a été traité.
• La section sur la sécurité est incohérente. La discussion parle d’une « tendance plus élevée à la fièvre » tout en rapportant un rapport de 0,66, ce qui signifierait moins de fièvre chez les enfants traités. Compte tenu de l’intervalle de confiance, les données permettent seulement d’affirmer qu’aucune différence n’a été montrée.
• Seule la motricité globale a été regroupée, et l’article n’indique pas quels enfants (selon l’âge ou la sévérité) en bénéficient.

Informations générales:

On pense que les cellules agissent par signalisation paracrine. Elles libèrent des facteurs qui réduisent l’inflammation et favorisent la croissance des vaisseaux sanguins, et pourraient aider les propres cellules souches du cerveau à migrer et à se multiplier.

Les auteurs exposent aussi l’argument en faveur de l’administration intrathécale. Lorsque des CSM sont administrées dans une veine, la plupart se logent dans les poumons, et les auteurs qualifient d’insignifiante la proportion qui atteint le tissu cérébral lésé. Leurs propres données ne permettent toutefois pas de dire si la voie compte.