Évaluation de l'impact de la thérapie par cellules souches mésenchymateuses sur l'acuité visuelle et l'épaisseur de la couche des fibres nerveuses rétiniennes chez des patients atteints de neuropathie optique: revue systématique et méta-analyse complètes

Points principaux et résultats:

Selon les auteurs, cet article est la première revue systématique et méta-analyse de la thérapie par cellules souches chez des personnes atteintes de neuropathie optique (atrophie du nerf optique de toute cause). Il regroupe tous les rapports publiés chez l’humain que les auteurs ont pu trouver et aborde deux questions. La première est de savoir si l’acuité visuelle a changé. La seconde est de savoir si la couche des fibres nerveuses rétiniennes, la couche de fibres nerveuses qui forme le nerf optique, est devenue plus épaisse.

L’acuité visuelle moyenne s’est améliorée d’environ 0,25 logMAR (à peu près deux lignes et demie du tableau d’optotypes), alors que la couche des fibres nerveuses n’a pas changé. Les données qui soutiennent ce résultat sont faibles. Il y a moins de 100 yeux traités et aucun essai randomisé, et l’analyse de sensibilité de l’article lui-même montre que le résultat sur l’acuité n’est plus statistiquement significatif si l’on retire une étude. L’article contient aussi des incohérences internes, énumérées ci-dessous.

Objectif:

Estimer, par méta-analyse de rapports publiés, la variation de l’acuité visuelle (logMAR) et de l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) après une thérapie par cellules souches dans la neuropathie optique.

Méthodes:

Les auteurs, de l’Iran University of Medical Sciences, ont suivi la directive PRISMA et ont interrogé PubMed, Scopus et Google Scholar depuis leur création jusqu’en juin 2024.

Les rapports étaient inclus si les patients avaient un diagnostic de neuropathie optique, si les yeux étaient traités par des cellules souches, si l’acuité visuelle ou l’épaisseur de la RNFL était rapportée, et si l’article était publié en anglais. Deux chercheurs ont extrait les données de façon indépendante.

La qualité a été évaluée avec le Mixed Methods Appraisal Tool. Les auteurs ont jugé les articles inclus de qualité modérée, en notant que des faits de base comme le nombre de cellules injectées n’étaient souvent pas indiqués.

La taille d’effet était la variation moyenne par rapport au départ. Chaque œil comptait pour un échantillon, avec des équations d’estimation généralisées pour tenir compte du lien entre les yeux d’une même étude. Le résumé de l’article cite STATA 16 comme logiciel. Les méthodes citent SPSS 24. Il n’y avait pas de comparaison avec des yeux non traités.

Le tableau de l’article recense huit rapports publiés entre 2015 et 2023:

• Trois rapports du groupe SCOTS aux États-Unis (Weiss et collègues), à savoir deux études de cas sur un seul patient et une série de 10 patients (20 yeux) atteints de neuropathie optique ischémique. Tous ont utilisé le concentré de moelle osseuse du patient lui-même, par des combinaisons de voies rétrobulbaire, sous-ténonienne, intravitréenne, intra-nerf optique et intraveineuse, sans marqueurs cellulaires rapportés.
• Oner et collègues, 2019: 4 yeux de 4 patients, CSM dérivées du tissu adipeux placées dans l’espace suprachoroïdien.
• Limoli et collègues, 2021: 35 yeux de 25 patients atteints de neuropathie optique glaucomateuse évolutive, fraction vasculaire stromale adipeuse, voie suprachoroïdienne.
• Kahraman et collègues, 2020: 29 yeux de 23 patients, CSM dérivées du cordon ombilical, voie suprachoroïdienne. Les causes étaient variées: hypertension intracrânienne (6), glaucome (5), neuropathie optique traumatique (3), atrophie optique après une masse intracrânienne (3), intoxication au méthanol (2), atrophie optique diabétique (2), occlusion veineuse rétinienne (1) et neuropathie optique ischémique (1). C’était le seul rapport utilisant des cellules de cordon ombilical.
• Vilela et collègues, 2021: 2 patients atteints de glaucome à angle ouvert avancé, CSM de leur propre moelle osseuse, voie intravitréenne.
• Pastor et collègues, 2023: 5 patients atteints de neuropathie optique ischémique aiguë, CSM de moelle osseuse de donneur, voie intravitréenne.

Toutes les études ont administré les cellules dans l’œil ou à côté. Aucune n’a testé la voie intraveineuse ou intrathécale seule.

Résultats:

L’âge moyen regroupé était de 53,2 ans (cinq articles) et environ 61% étaient des hommes. Six articles rapportaient l’acuité et quatre l’épaisseur de la RNFL. Le suivi est décrit comme d’un an, ou de 15 mois dans une étude.

Acuité visuelle: Le logMAR moyen est passé de 0,90 (ET 1,23) avant le traitement à 0,65 (ET 0,78) après, soit une variation de 0,25, avec p inférieur à 0,001. Un logMAR plus bas signifie une meilleure vision. La vision s’est améliorée dans toutes les études sauf deux. Vilela et collègues n’ont constaté aucune amélioration, et la section des résultats indique que l’étude sur les CSM de cordon ombilical de Kahraman et collègues a montré une aggravation de l’acuité.

Couche des fibres nerveuses: L’épaisseur moyenne de la RNFL est passée de 77,56 µm (ET 23,02) à 82,55 µm (ET 15,46), soit environ 5 µm, avec p = 0,240. La variation n’était pas statistiquement significative.

Ni l’âge (p = 0,991) ni le sexe (p = 0,345) n’étaient liés à la variation de l’acuité, et ni l’un ni l’autre n’était lié à la variation de l’épaisseur de la RNFL.

Analyse de sensibilité: Le retrait des études une à une n’a pas modifié le résultat, à une exception près. Lorsque la série SCOTS de 2017 de Weiss et collègues a été écartée, la variation de l’acuité visuelle n’était plus significative. Le résultat regroupé repose donc sur une seule série non contrôlée qui utilisait des voies d’administration mixtes.

Sécurité: La discussion indique qu’aucun événement indésirable, rejet ou croissance cellulaire anormale n’a été rapporté dans les études incluses. Des détails ailleurs dans le même article contredisent cette affirmation. Un patient de l’étude de Vilela a été retiré en raison d’un décollement de rétine avec vitréorétinopathie proliférante, et l’essai de Pastor inclus a rapporté une membrane épirétinienne ayant conduit à un décollement de rétine chez 1 patient sur 5.

L’article contient les incohérences suivantes:

• Le résumé rapporte 66 yeux dans sept articles. Le texte des résultats dit que 62 yeux ont été analysés et que 94 yeux de 66 patients ont été traités. Le tableau recense huit rapports, alors que le résumé en compte sept.
• Le résumé donne p = 0,174 pour la RNFL. Le tableau des résultats donne 0,240 (0,174 est la valeur p de l’analyse de l’âge).
• La discussion donne la variation de l’acuité de 0,88 à 0,64. Les résultats donnent de 0,90 à 0,65.
• Les résultats disent que l’acuité s’est aggravée dans l’étude de Kahraman. La discussion dit que la même étude a trouvé une amélioration de l’acuité et des champs visuels sans changement de la RNFL.

Ce résumé suit la section des résultats et les tableaux.

Conclusions:

Les auteurs concluent que la thérapie par cellules souches « peut améliorer » l’acuité visuelle dans la neuropathie optique. Ils ajoutent que parvenir à des essais de phase III demandera des efforts considérables, que des critères de dosage unifiés et des directives strictes sont nécessaires au préalable, et que les exosomes dérivés de CSM devraient être testés.

Les auteurs énumèrent ces limites. Il y avait peu d’études, avec de petits échantillons. De nombreux participants étaient légalement aveugles, et l’acuité est difficile à mesurer de façon fiable chez de tels patients, ce qui augmente le risque de biais. Les types de cellules, les doses et les voies n’ont pas été comparés. L’appareil d’OCT était inconnu dans la plupart des études. Les champs visuels, l’ERG et la pression oculaire n’ont pas été analysés. Il n’existe aucune donnée de sécurité à long terme, et les réactions immunitaires et la formation de tumeurs sont citées comme préoccupations ouvertes.

Informations de contexte:

L’acuité s’est améliorée sans aucun épaississement de la couche des fibres nerveuses. Si les cellules faisaient repousser des fibres du nerf optique, la RNFL devrait s’épaissir, et ce n’est pas le cas. Les auteurs disent qu’il n’est pas clair si les gains d’acuité viennent directement des cellules. Ils décrivent un mécanisme paracrine dans lequel les CSM libèrent des facteurs de croissance, des signaux anti-inflammatoires et des vésicules qui pourraient aider les cellules nerveuses survivantes à mieux fonctionner. Ils notent que les CSM ont de faibles taux de migration et de différenciation.

Au sujet de l’administration dans l’œil, les auteurs commentent que l’injection intravitréenne est simple mais mal adaptée aux cellules, car le vitré doit rester clair, et suggèrent que le sécrétome des CSM pourrait éviter de telles complications.