Efficacité et sécurité des cellules mononucléées allogéniques de sang de cordon ombilical chez des enfants autistes présentant une dysrégulation immunitaire: résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

Parmi les études publiées sur la thérapie cellulaire dans l’autisme, cet essai a la méthodologie la plus rigoureuse à ce jour. Il était randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo. Presque tous les autres essais du domaine sont ouverts: les parents et les évaluateurs savent qui a reçu le traitement, et les échelles d’évaluation du comportement sont sensibles aux attentes des parents. C’est pourquoi cet essai pèse plus lourd que sa taille ne le laisserait penser.

L’inclusion était limitée aux enfants présentant un profil immunitaire défini, et le résultat doit être lu en tenant compte de cette restriction.

Objectif:

Vérifier si quatre perfusions intraveineuses de cellules mononucléées allogéniques de sang de cordon ombilical (UCB-MNC) améliorent les symptômes, par rapport à un placebo de sérum physiologique, chez des enfants autistes qui présentent aussi une dysrégulation immunitaire périphérique confirmée en laboratoire.

Méthodes:

L’étude était un essai monocentrique, prospectif, randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo, mené au First Medical Center du Chinese PLA General Hospital à Pékin. Il a été enregistré sous le numéro ChiCTR2400082762.

Population: Cinquante-cinq enfants ont été examinés lors de la sélection, 36 ont été randomisés et 34 ont terminé l’étude. Pour être éligible, un enfant devait avoir entre 3 et 8 ans, remplir les critères du DSM-5 pour l’autisme et présenter au moins un des marqueurs IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 ou TNF-α au-dessus de 1,5 fois la limite haute de la normale. Étaient exclus les enfants dont l’autisme pouvait être attribué à une épilepsie, à une maladie cérébrovasculaire ou à un traumatisme crânien, ainsi que ceux atteints de tumeurs, d’un déficit immunitaire, d’une infection active ou ayant des antécédents d’allergie sévère aux produits sanguins. Sur les seize enfants non retenus lors de la sélection, trois ont été écartés parce qu’ils n’atteignaient pas le seuil de dysrégulation immunitaire.

Les investigateurs ont choisi ce sous-groupe délibérément, car le mécanisme proposé est l’immunomodulation. Le résultat s’applique donc aux enfants présentant un profil inflammatoire et ne peut pas être étendu à l’autisme en général.

Intervention: Les UCB-MNC provenaient de la Shandong Provincial Cord Blood Hematopoietic Stem Cell Bank. Elles provenaient de plusieurs donneurs et étaient mélangées, produites selon les BPF (GMP), libérées uniquement avec une viabilité d’au moins 90%, négatives pour les bactéries, les champignons, les mycoplasmes et les endotoxines, avec au moins 0,05% de cellules CD34+. Chaque enfant a reçu 3 × 10⁸ cellules par voie intraveineuse, une fois par semaine pendant quatre semaines. Le groupe placebo a reçu un volume identique de sérum physiologique. Les perfusions débutaient à 20 à 30 gouttes par minute pendant dix minutes puis, en l’absence de réaction, passaient à 60 à 70 gouttes par minute pour se terminer en une demi-heure, suivies de deux heures de surveillance. Aucun traitement préventif n’était donné, afin de ne pas masquer d’éventuelles réactions à la perfusion. Les deux groupes ont poursuivi leur prise en charge comportementale et leur rééducation habituelles pendant toute l’étude.

Pour garantir l’aveugle, les codes de randomisation ont été générés dans SPSS par un statisticien indépendant extérieur à l’équipe de l’étude. Des listes scellées en double exemplaire étaient conservées séparément par l’investigateur principal et par le fournisseur, et les poches de perfusion étaient recouvertes de housses opaques pour qu’on ne puisse pas distinguer le sérum physiologique des cellules.

Le critère principal était le score total de la Social Responsiveness Scale-2 (SRS-2). Les critères secondaires étaient la Vineland-3, l’Autism Behavior Checklist, la CARS, la SNAP-IV et une échelle d’anxiété parentale. Les données ont été analysées par un modèle mixte à mesures répétées au début de l’étude, à la semaine 4 et à la semaine 13. Le suivi a duré 13 semaines.

Résultats:

Au dernier suivi, le score total SRS-2 du groupe traité avait davantage baissé que celui du groupe placebo, avec une différence des moyennes des moindres carrés de −6,03 (IC à 95% de −11,93 à −0,14; p = 0,045). L’effet était le plus marqué dans le domaine de la cognition sociale, à −9,95 (IC à 95% de −15,90 à −4,00; p = 0,002).

Deux réserves s’appliquent au score total. Son intervalle de confiance touche presque zéro, et le calcul de puissance a été fait avec un seuil de signification unilatéral. Des deux résultats, celui sur la cognition sociale est statistiquement le plus solide.

Sécurité: Les événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe placebo que dans le groupe traité.

• Groupe traité: 5 enfants concernés, 7 événements au total (10,3%). Quatre ont présenté une excitation passagère après la perfusion et un une fièvre légère passagère.
• Groupe placebo: 6 enfants concernés, 9 événements au total (13,2%). Il s’agissait de deux cas d’excitation passagère, de trois cas de fièvre légère passagère et d’une infiltration légère au point de perfusion.

Aucun enfant n’a quitté l’étude et aucune levée d’aveugle n’a eu lieu. Les événements étaient pour la plupart de grade 1 selon la CTCAE, légers et réversibles.

Conclusions:

Plusieurs perfusions intraveineuses d’UCB-MNC allogéniques ont montré une bonne sécurité à court terme et une efficacité préliminaire sur certains aspects des symptômes (le score total SRS-2 et le score de cognition sociale) chez des enfants autistes présentant une dysrégulation immunitaire. Les auteurs s’en tiennent à cette formulation dans tout l’article, et il faut la conserver lorsqu’on cite l’essai.

Les auteurs énumèrent les limites suivantes. L’échantillon était petit et exploratoire et peut ne pas détecter des effets faibles à modérés. Les résultats reposent toujours sur des échelles d’évaluation subjectives, malgré l’aveugle. Le suivi était court et ne renseigne pas sur la durée de l’effet. L’étude portait sur un seul centre et un seul schéma de dose. Aucune stratification selon la déficience intellectuelle n’a été possible, car la plupart des participants avaient un score inférieur à 80 sur l’échelle de Wechsler au départ, un seul enfant atteignant 105.

Informations générales:

Voie d’administration: Les auteurs ont choisi la perfusion intraveineuse et expliquent en détail pourquoi ils la préfèrent à la voie intrathécale. Ils reconnaissent que l’injection intrathécale contourne la barrière hémato-encéphalique et permet d’atteindre de fortes concentrations locales dans le système nerveux central. En revanche, elle est invasive, peu acceptée par les parents en pédiatrie, exige une grande compétence technique, prend plus de temps et comporte des risques d’infection du canal rachidien et d’irritation méningée. Chez de jeunes enfants qui tolèrent mal les gestes invasifs, ils jugent ces risques plus importants. Ils notent aussi qu’aucune étude n’a comparé directement la voie intraveineuse et la voie intrathécale dans l’autisme: leur préférence est donc argumentée, mais elle n’a pas été testée.

La voie intraveineuse a aussi ses inconvénients. Les cellules sont diluées dans la circulation, atteignent mal le tissu cible et franchissent difficilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui est l’argument habituel en faveur de la voie intrathécale.

Des taux élevés d’IL-6, d’IL-17, de TNF-α et d’IL-1β ont été rapportés à plusieurs reprises dans l’autisme, et une analyse de 75 études cas-témoins a trouvé des taux significativement augmentés pour plusieurs cytokines. C’est ce qui explique le critère d’inclusion. L’essai est le premier à utiliser ce profil pour choisir qui reçoit le traitement, alors que les travaux antérieurs n’avaient évoqué le mécanisme qu’après coup. Aucun essai randomisé contrôlé antérieur n’avait utilisé des UCB-MNC allogéniques comme seule intervention.

Les auteurs recensent sept essais cliniques antérieurs de cellules mononucléées dans l’autisme (deux avec du sang de cordon, cinq avec de la moelle osseuse) ainsi que quatre observations de cas. Tous étaient ouverts. Plusieurs ont rapporté une amélioration. Les auteurs estiment que les plans ouverts et les attentes des aidants rendent ces améliorations difficiles à interpréter avec confiance, et leur essai a été conçu pour corriger cette faiblesse.