Thérapie cellulaire dérivée du cœur par déramiocel dans la dystrophie musculaire de Duchenne avancée (HOPE-3): essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contre placebo

Points principaux et résultats:

L’étude présentée ici est l’essai de thérapie cellulaire le plus vaste et le plus rigoureux mené à ce jour dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Il a inclus 106 garçons et jeunes hommes dans 20 hôpitaux américains et était randomisé, en double aveugle et contre placebo. Le produit, le déramiocel (auparavant CAP-1002), se compose de cellules dérivées de cardiosphères cultivées à partir de cœurs humains donnés. Le déramiocel n’est pas un produit de cellules souches mésenchymateuses et n’est pas utilisé dans notre clinique, de sorte que ses résultats ne peuvent pas être transposés à d’autres types de cellules.

L’essai a atteint son critère principal. La fonction du bras a décliné plus lentement sous déramiocel que sous placebo sur 12 mois. Le critère cardiaque clé n’a pas atteint la significativité statistique. Le traitement ne restaure pas la fonction perdue et ne remplace pas la dystrophine. Le fabricant, Capricor Therapeutics, a financé l’étude et a participé à l’analyse et à la rédaction.

Objectif:

Tester si le déramiocel par voie intraveineuse tous les 3 mois pendant un an ralentit la perte de fonction du bras et du cœur dans la DMD avancée, et confirmer l’essai HOPE-2, beaucoup plus petit.

Méthodes:

L’essai a inclus des garçons et des hommes de 10 ans ou plus atteints d’une DMD confirmée génétiquement, quel que soit le type de mutation. Ils étaient soit non ambulatoires, soit « ambulatoires tardifs » (plus de 10 secondes pour marcher ou courir 10 mètres), sous corticoïdes à dose stable, avec un score d’entrée au Performance of the Upper Limb (PUL 2.0) de 2 à 6 et un score total de 40 ou moins (la normale est 42). Les critères d’exclusion étaient une fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) de 35% ou moins, une capacité vitale forcée inférieure à 30% de la valeur prédite, ou des rétractions sévères du coude. Sur 139 personnes dépistées, 106 ont été randomisées, 54 dans le groupe déramiocel et 52 dans le groupe placebo. L’âge médian était de 15 ans (de 10 à 22). Seuls 16 (15%) pouvaient encore marcher. Environ un quart prenaient aussi des médicaments de saut d’exon.

Les cœurs de donneurs admissibles à la greffe mais non utilisés provenaient d’organismes de prélèvement d’organes (donneurs de 22 à 50 ans, des deux sexes). Des fragments de tissu ont été mis en culture pour former des amas de cellules appelés cardiosphères, puis multipliés sur cinq passages. Chaque lot a été testé pour la viabilité, l’identité, la pureté, la stérilité et l’activité.

Les participants ont reçu 150 millions de cellules, ou un placebo d’apparence identique, par perfusion intraveineuse ambulatoire au jour 1 puis tous les 3 mois pendant 12 mois. Comme des études antérieures avaient produit des réactions de type allergique, tous ont reçu au préalable des corticoïdes oraux à forte dose ainsi que des antihistaminiques H1 et H2.

Le critère principal était la variation en pourcentage du score total PUL 2.0 à 12 mois. Le critère secondaire clé était la variation de la FEVG à l’IRM cardiaque, lue de façon centralisée par des évaluateurs en aveugle. Les autres critères comprenaient la partie de niveau intermédiaire (coude) du PUL, la cicatrisation cardiaque à l’IRM et un test noté par vidéo consistant à manger dix bouchées de nourriture.

Modification de l’analyse principale: L’analyse principale a été modifiée tardivement. En juillet 2025, la FDA a refusé d’approuver le déramiocel sur les seules données de HOPE-2. Après une réunion avec la FDA, la version 9.0 du protocole (septembre 2025) a confirmé le score total PUL 2.0 comme critère principal et a remplacé l’analyse de la variation absolue par celle de la variation en pourcentage par rapport au départ. La dernière perfusion avait été administrée en juin 2025. La base de données a été levée de l’aveugle le 25 novembre 2025, après la finalisation du plan statistique. La modification a donc été faite avant que quiconque ait vu des résultats non masqués, bien que l’administration des doses était déjà terminée.

Résultats:

Fonction du bras (critère principal, atteint): La différence de variation en pourcentage du score total PUL 2.0 était de 4,55 points de pourcentage en faveur du déramiocel (IC à 95% de 0,47 à 8,63; p = 0,029). En valeur absolue, cela correspond à un avantage de 1,2 point sur une échelle de 42 points. Le groupe placebo a perdu 2,72 points sur l’année, en accord avec l’histoire naturelle publiée. Les auteurs décrivent le résultat comme un ralentissement du déclin d’environ 54%. L’analyse de sensibilité prédéfinie utilisant la variation absolue, la méthode d’origine, a donné p = 0,0503, tout juste au-dessus du seuil habituel.

Pour la fonction au niveau du coude, la différence du PUL de niveau intermédiaire était de 8,12 points de pourcentage (p = 0,008), soit 1,0 point. Le test d’alimentation noté par vidéo était lui aussi en faveur du déramiocel (p nominal = 0,0176).

Fonction cardiaque (critère secondaire clé, non atteint): Seuls 83 des 106 avaient des IRM exploitables aux deux temps. La différence classée de variation de la FEVG était de 9,51 (IC à 95% de -1,64 à 20,65; p = 0,0935), soit une différence absolue de 1,92 point de pourcentage. Comme ce critère a échoué, les auteurs précisent que toutes les valeurs p suivantes dans la séquence de tests sont nominales et descriptives seulement. Les résultats suivants relèvent de cette restriction:

• Garçons ayant déjà une cardiomyopathie (64 sur 83): variation de la FEVG de +0,45 sous déramiocel contre -2,33 sous placebo (p nominal = 0,0165).
• La cicatrisation cardiaque n’a été mesurée que chez 22 participants ayant des IRM appariées. La différence était de -3,01 segments cardiaques atteints (p = 0,022). La cicatrice en pourcentage du muscle cardiaque n’a pas atteint la significativité (p = 0,0645).
• Aucune différence pour les volumes cardiaques, le test composite cardiaque, la troponine ou la CK-MB.

La FEVG de départ était inégale, à 54,4% sous déramiocel contre 59,6% sous placebo.

Sécurité: 105 participants ont reçu le traitement et 594 événements indésirables ont été enregistrés, dont 98% étaient légers ou modérés. Aucun décès n’est survenu.

• Tout événement indésirable: 50 sur 53 (94,3%) sous déramiocel, 43 sur 52 (82,7%) sous placebo.
• Réactions d’hypersensibilité: 22 sur 53 (41,5%, 55 événements) sous déramiocel contre 8 sur 52 (15,4%, 18 événements) sous placebo, malgré le prétraitement.
• Événements jugés liés au produit ou à la perfusion: 44 (83,0%) contre 19 (36,5%).
• Les plus fréquents: maux de tête 35,2%, toux 15,2%, fièvre 14,3%, nausées 12,4%, tachycardie 12,4%, pour la plupart disparus en 24 à 48 heures.
• Événements indésirables graves: 1 sous déramiocel, 5 sous placebo. De grade 3 ou plus: 1 contre 3 participants.
• Deux événements graves étaient liés au traitement: une réaction modérée à la perfusion sous déramiocel (le garçon a poursuivi sans récidive) et une réaction anaphylactique de grade 4 chez un receveur de placebo ayant nécessité de l’adrénaline, probablement due à un ingrédient présent dans les deux préparations.

Conclusions:

Les auteurs concluent que le déramiocel ralentit la progression de la DMD avec un profil de sécurité favorable. Ils notent que les réactions légères à modérées imposent de l’administrer sous surveillance médicale dans un centre de perfusion.

Les limites qu’ils énumèrent sont un échantillon modeste, 12 mois de suivi, une grande variabilité entre les patients, davantage de patients à progression lente sous placebo (5 contre 1), une fonction cardiaque de départ inégale et des IRM perdues en raison d’une mauvaise qualité d’image. Les critères rapportés par les patients ne sont pas encore publiés, et la plus petite variation en pourcentage du PUL 2.0 cliniquement importante n’a pas été établie. Un suivi plus long est nécessaire pour la durabilité, la sécurité à long terme et tout effet sur la survie.

Informations de contexte:

Les cellules dérivées de cardiosphères ne survivent que 1 à 2 semaines après la perfusion. Elles ne deviennent pas du muscle et ne fournissent pas de dystrophine. Le mécanisme proposé est la libération de vésicules extracellulaires porteuses de signaux d’ARN qui détournent les macrophages et les fibroblastes de l’inflammation et de la cicatrisation.

Une différence de 1,2 point sur une échelle de 42 points est faible en valeur absolue. Les auteurs soutiennent qu’elle est cliniquement pertinente, car un point au niveau du coude peut décider si un garçon peut encore se nourrir seul, la capacité que les parents placent en tête. Les résultats cardiaques sont encourageants, mais selon les propres règles statistiques de l’essai, ils restent non confirmés.