Traitement par sang de cordon chez les enfants atteints de paralysie cérébrale: méta-analyse sur données individuelles des participants, résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

À ce jour, cet article est l’analyse groupée la plus rigoureuse du traitement de la paralysie cérébrale par sang de cordon ombilical (SCO). Au lieu de combiner les moyennes publiées dans chaque article, les auteurs ont obtenu les données brutes, enfant par enfant, auprès des équipes des essais d’origine aux États-Unis, en Corée du Sud, en Iran et en Australie, et les ont réanalysées dans un seul modèle. Des données de ce niveau leur ont permis d’examiner l’influence de la dose de cellules et de l’âge, et d’identifier les enfants qui répondent au traitement, des questions auxquelles aucun essai isolé n’avait pu répondre.

Le sang de cordon a amélioré la motricité globale davantage que le traitement témoin, d’environ 1,4 point sur la GMFM-66 à 6 et 12 mois. L’effet est modeste. Il était concentré chez les enfants plus jeunes atteints d’une paralysie cérébrale moins sévère qui avaient reçu des doses de cellules plus élevées. Chez les enfants des niveaux GMFCS IV et V, aucun effet significatif n’a été détecté, quelle que soit la dose.

Objectif:

Déterminer l’effet du SCO sur la motricité globale (GMFM-66) à 1, 3, 6 et 12 mois, si la dose de cellules modifie cet effet, quels enfants répondent, et quelle est la sécurité du SCO par rapport aux témoins.

Méthodes:

Les auteurs ont réalisé une revue systématique et une méta-analyse en une étape sur données individuelles des participants, enregistrée à l’avance (PROSPERO CRD42021259527). Les bases de données et ClinicalTrials.gov ont été interrogés le 9 mai 2024.

Toute étude clinique en anglais était éligible, contrôlée ou non, si elle administrait du SCO autologue ou allogénique, par n’importe quelle voie, à des personnes atteintes de paralysie cérébrale de tout âge, et recueillait les scores GMFM-66 au départ et pendant le suivi. L’administration concomitante d’érythropoïétine (EPO) était autorisée.

Sur 13 études éligibles, les données brutes provenaient de 11 (7 essais contrôlés et 4 études à un seul bras, dont une non publiée), soit 498 dossiers concernant 447 enfants. Les équipes de deux petites études à un seul bras (26 enfants) n’ont pas répondu.

L’analyse principale a comparé 170 enfants ayant reçu du SCO seul à 171 témoins. Les enfants ayant reçu de l’EPO ont été analysés séparément, et tout enfant ayant reçu plus d’une dose de SCO a été exclu. Les modèles ont été ajustés sur le score GMFM-66 initial et sur les différences entre études.

L’âge moyen était de 54,6 mois (de 8 mois à 18,9 ans). Les garçons représentaient 60% des enfants. La paralysie cérébrale était spastique chez 90% et bilatérale chez 85%, et 52% des enfants étaient au niveau GMFCS IV ou V.

Traitement: 84% du sang de cordon était allogénique, et 86% de celui-ci provenait d’un donneur non apparenté. Seuls 26% des receveurs de cellules allogéniques ne présentaient aucune incompatibilité HLA. Toutes les études sauf une ont administré les cellules par voie intraveineuse. L’exception était un essai iranien portant sur 72 enfants, qui a administré 5 × 10⁶ cellules mononucléées par kg par voie intrathécale. La dose intraveineuse moyenne était d’environ 56 × 10⁶ cellules nucléées totales (CNT) par kg, de 9,7 à 210,3 × 10⁶ après imputation des valeurs manquantes. L’analyse de la dose ne portait que sur les receveurs par voie intraveineuse.

Sur les 7 essais randomisés, 4 ont été jugés à faible risque de biais, 1 avec certaines réserves et 2 à risque élevé. Aucun signe de biais de publication n’a été trouvé.

Résultats:

Par rapport aux témoins, le score GMFM-66 était plus élevé après le SCO de:

• 1,36 point à 6 mois (IC à 95% 0,41 à 2,32, p = 0,005)
• 1,42 point à 12 mois (IC à 95% 0,31 à 2,52, p = 0,012)
• Aucune différence significative à 1 mois (p = 0,97) ni à 3 mois (p = 0,26)

Les résultats étaient similaires lorsque les enfants traités par EPO étaient ajoutés (1,18 et 1,23 point), lorsque les études à un seul bras étaient retirées, et lorsque l’étude non publiée était retirée. Les auteurs voient ce délai comme compatible avec un traitement qui agit en apaisant l’inflammation et en soutenant la réparation, ce que la rééducation doit ensuite traduire en compétences.

Dose: l’effet augmentait avec le nombre de cellules perfusées, de façon significative à 3 mois (p inférieur à 0,001) et à 12 mois (p = 0,047). À 3, 6 et 12 mois, l’effet moyen était proche de zéro ou négatif pour les doses inférieures à environ 50 × 10⁶ CNT par kg.

Sévérité: l’effet était significativement plus important aux niveaux GMFCS I à III qu’aux niveaux IV à V, à 3 mois (p = 0,003), 6 mois (p = 0,047) et 12 mois (p inférieur à 0,001), et cela restait vrai après ajustement sur l’âge. Des doses plus élevées produisaient des gains plus importants dans le groupe le moins atteint. Dans le groupe GMFCS IV à V, aucun effet significatif n’a été détecté, quelle que soit la dose.

Après ajustement sur la sévérité, les enfants plus jeunes ont mieux répondu à 6 mois (p = 0,035) et à 12 mois (p = 0,024). Les auteurs résument les meilleurs répondeurs comme les enfants de moins de 5 ans environ. La réponse ne différait pas selon la cause ou le type de paralysie cérébrale, et un avantage apparent chez les enfants nés près du terme a disparu après ajustement sur la sévérité.

Le sang de cordon allogénique non apparenté semblait plus efficace que le sang de cordon autologue, mais les receveurs de cellules allogéniques avaient reçu plus du double de la dose (en moyenne 71,3 contre 31,1 × 10⁶ CNT par kg). Après ajustement sur la dose, la différence n’était plus significative. L’incompatibilité HLA ne faisait pas non plus de différence significative, même si les intervalles de confiance étaient larges.

Sécurité: sur l’ensemble des 13 études, il y a eu 924 événements indésirables et 87 événements indésirables graves. Les événements graves sont survenus à une fréquence similaire avec le SCO (52 événements chez 324 participants, 16,0%) et sans (35 chez 272, 12,9%). Un seul événement grave a été jugé avec certitude lié au SCO. Il s’agissait d’une réaction traitable au cryoprotecteur pendant la perfusion, avec un gonflement et une rougeur autour d’un œil. Au moins cinq réactions plus légères à la perfusion (urticaire, fièvre, toux, nausées) ont aussi été enregistrées.

Conclusions:

Le SCO est sûr et améliore la motricité globale chez certains enfants atteints de paralysie cérébrale, avec des effets plus importants aux doses plus élevées et chez les enfants plus jeunes ayant un handicap plus léger. Au regard des seuils publiés pour un changement cliniquement important du GMFM-66, les auteurs jugent les gains moyens à importants, en particulier dans les sous-groupes de répondeurs.

Les auteurs citent plusieurs limites. Les études différaient beaucoup par les participants, les produits et le calendrier, ce qui a affaibli les analyses de sous-groupes. La rééducation reçue par chaque enfant n’a pas pu être prise en compte, de sorte que la contribution de la rééducation ne peut pas être séparée de celle des cellules. Les données sur la cause de la lésion étaient hétérogènes. Certains essais présentaient un risque de biais élevé, et les données des études à un seul bras risquent de confondre le développement normal avec un effet du traitement. Seule la motricité globale a pu être analysée. Ils appellent à un essai de phase 3 bien conçu.

Plusieurs auteurs déclarent des intérêts financiers, notamment des redevances d’entreprises de sang de cordon et des brevets sur l’utilisation du SCO dans la paralysie cérébrale. L’étude elle-même n’a pas été financée.

Informations générales:

On pense que le sang de cordon agit par signalisation. On ne s’attend pas à ce qu’il remplace des cellules cérébrales. La discussion soulève deux autres points utiles pour planifier un traitement. D’abord, les enfants atteints d’une paralysie cérébrale plus légère atteignent environ 90% de leur potentiel moteur avant l’âge de 5 ans, ce qui est l’une des raisons pour lesquelles un traitement plus précoce pourrait être plus efficace. Ensuite, les auteurs proposent d’étudier des doses supérieures à 150 × 10⁶ CNT par kg, même si les atteindre pourrait nécessiter du sang de cordon de plusieurs donneurs. Ils préviennent qu’une exposition répétée à différents donneurs comporte un risque théorique de sensibilisation immunitaire, qu’une surveillance à long terme (notamment des anticorps anti-HLA) serait nécessaire, et que des doses répétées doivent encore être testées dans des essais de haute qualité.