Données cliniques sur les cellules stromales mésenchymateuses dans la paralysie cérébrale: revue de la portée avec méta-analyse de l'efficacité sur la motricité globale, résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

Cette revue rassemble ce que l’on sait publiquement du traitement de la paralysie cérébrale par cellules stromales mésenchymateuses (CSM), à partir des rapports publiés, des essais enregistrés et des programmes d’accès compassionnel déclarés. Elle intéresse les familles, car les CSM de tissu de cordon ombilical, administrées par voie intrathécale ou intraveineuse et le plus souvent plusieurs fois, se sont révélées être la manière la plus courante dont ce traitement est délivré dans le monde.

Les principaux résultats sont favorables. Dans six études contrôlées, les CSM ont amélioré la motricité globale avec un effet de grande ampleur, et aucun événement indésirable grave n’a été rapporté. Les auteurs, dont l’équipe est dirigée depuis le Cerebral Palsy Alliance Research Institute de Sydney, en exposent aussi les faiblesses. Les études divergent beaucoup entre elles, et deux des cinq essais évalués présentaient un risque de biais élevé. Aucun essai de phase 3 n’a été publié, et près d’un tiers des patients traités ont reçu des cellules en dehors d’un essai.

Objectif:

Décrire qui a été traité par CSM pour une paralysie cérébrale, avec quelles cellules, quelle voie et quelle dose, et dans quel type d’étude, et estimer l’effet sur la motricité globale par une méta-analyse des études contrôlées.

Méthodes:

Les auteurs ont réalisé une revue de la portée (scoping review) selon PRISMA-ScR, avec un protocole publié. MEDLINE, Cochrane Central et Embase ont été interrogés le 20 mai 2024, et douze registres d’essais ainsi que la littérature grise jusqu’au 13 février 2025.

La revue a inclus tout rapport clinique publié ou essai enregistré, quels que soient la phase et la langue, ayant administré des CSM de toute origine pour traiter une paralysie cérébrale. Les résumés de congrès et les programmes d’accès compassionnel enregistrés étaient également éligibles. Les produits du sécrétome comme les vésicules extracellulaires, les produits cellulaires mixtes, et les cellules de sang de cordon ou de moelle osseuse non expansées ni enrichies en CSM ont été exclus.

Pour la méta-analyse, les études contrôlées rapportant une version quelconque de la Gross Motor Function Measure (GMFM) ont été regroupées dans RevMan 5.4 au moyen d’un modèle à effets aléatoires et de différences moyennes standardisées (DMS). Le risque de biais a été évalué indépendamment par deux auteurs avec l’outil Cochrane RoB 2.

Résultats:

Au total, 30 rapports publiés et 10 essais enregistrés ont été inclus, couvrant 1 292 personnes atteintes de paralysie cérébrale âgées de 6 mois à 45 ans. Il y avait 16 cas cliniques ou séries de cas, 8 essais de phase 1, 12 essais de phase 2, 2 essais de phase 3 (tous deux enregistrés comme terminés, aucun publié) et 1 programme d’accès compassionnel.

• 31% de l’ensemble des participants (401 personnes) ont été traités dans le cadre d’un accès compassionnel ou élargi, soit la part la plus importante. Les essais de phase 2 représentaient 27%.
• La plupart des cellules étaient allogéniques, et l’origine la plus fréquente était le tissu du cordon ombilical (75% selon le résumé). Pour 21,9% des participants, l’origine des cellules n’était pas indiquée.
• Les voies les plus courantes étaient la voie intrathécale (40%) et la voie intraveineuse (38%), suivies de l’association des deux. Onze voies ou combinaisons ont été utilisées au total, dont l’injection dans le cerveau ou ses ventricules chez environ 5% des participants.
• 72% des participants ont reçu deux doses ou plus, de 2 à 32 administrations. 69% ont reçu une dose fixe quel que soit leur poids, dix études ne donnaient aucune information sur la dose, et une étude a administré jusqu’à 750 millions de cellules en 8 traitements par 4 voies. La sévérité et le type de paralysie cérébrale n’étaient souvent pas indiqués.

Effet sur la motricité globale: huit études contrôlées ont été examinées, et six avaient des données exploitables. Par rapport aux témoins:

• 1 mois: aucun effet (DMS 0,00, IC à 95% -0,65 à 0,66, p = 1,00; deux études seulement)
• 3 mois: DMS 1,05 (0,19 à 1,92, p = 0,02)
• 6 mois: DMS 0,97 (0,30 à 1,64, p = 0,005)
• 12 mois: DMS 0,99 (0,30 à 1,67, p = 0,005)

Selon la convention de Cohen, il s’agit d’effets importants. L’hétérogénéité était élevée sur toute la période (I² de 64% à 90%), ce qui signifie que les études ont donné des résultats assez différents.

Sous-groupes: à 12 mois, il n’y avait pas de différence significative entre une dose et plus d’une dose (p = 0,38), ni entre l’administration intrathécale et intraveineuse (p = 0,47). À 3 mois, il n’y avait pas de différence significative entre les CSM de moelle osseuse et les CSM de tissu de cordon (p = 0,33). Ce regroupement des études a fait disparaître l’hétérogénéité résiduelle. Les auteurs considèrent donc le schéma d’administration, la voie et l’origine des cellules comme des raisons plausibles des divergences entre essais, sans pouvoir dire quelle option est la meilleure. L’essai ayant l’effet le plus important était aussi celui qui avait administré le plus de doses (huit). Les données étaient trop peu nombreuses pour examiner l’âge, la sévérité ou la dose de cellules.

Risque de biais: sur cinq études évaluées, une soulevait certaines réserves et deux présentaient un risque élevé (communication sélective des résultats dans l’une, écarts par rapport à l’intervention prévue dans l’autre).

Sécurité: aucun événement indésirable grave n’a été rapporté dans les études qui rendaient compte de la sécurité. Toutefois, 7 des 30 rapports publiés ne contenaient aucune information sur la sécurité ou les effets indésirables.

• Après des CSM intraveineuses: fièvre, diarrhée, vomissements et essoufflement, le plus souvent des réactions à la perfusion légères et brèves.
• Après des CSM intrathécales: fièvre, irritabilité, maux de tête, douleurs lombaires, vomissements, nausées et méningisme, compatibles avec des variations de pression du liquide céphalorachidien.
• Tous les événements ont pu être traités et ont disparu en quelques jours. Dans la seule étude qui les a recherchés, deux participants ont développé des anticorps anti-HLA de classe I spécifiques du donneur, sans symptômes.

Conclusions:

Les CSM semblent sûres et améliorent les scores GMFM avec un effet groupé important, mais la diversité des produits, des doses, des voies et des schémas rend les données difficiles à combiner. Les auteurs appellent à des études comparatives directes, à des essais de phase plus avancée disposant d’une puissance suffisante et de critères communs, et au partage des données individuelles des enfants, afin qu’une méta-analyse sur données individuelles, comme celle réalisée pour le sang de cordon, puisse déterminer la meilleure origine, la meilleure voie, la meilleure dose et les patients qui répondent.

Les auteurs indiquent comme limites que les entrées de registres, les cas cliniques et les données d’accès compassionnel sont des données de moindre qualité, et que les données manquantes étaient fréquentes. Le suivi dépassait rarement 12 à 24 mois, il n’y a donc pas de résultats à long terme. C’est une lacune particulière pour les jeunes enfants qui n’ont pas encore atteint leur potentiel moteur. La motricité globale était le seul critère regroupé.

Informations générales:

On pense que les CSM agissent par des signaux anti-inflammatoires et immunomodulateurs. On ne pense pas qu’elles se transforment en cellules cérébrales. Les cellules administrées dans une veine ne franchissent pas la barrière hémato-encéphalique en nombre significatif. Elles sont retenues dans les poumons et rapidement éliminées par les macrophages, et des travaux de laboratoire suggèrent que cette élimination est nécessaire à leur effet.

Concernant la comparaison avec le sang de cordon, un essai de phase 2 antérieur (Sun et ses collègues, 2022) suggérait que le sang de cordon pourrait produire un effet plus important et plus précoce que les CSM de tissu de cordon, bien qu’il n’ait pas été dimensionné pour les comparer. Les auteurs estiment que leur résultat groupé maintient les CSM dans la course, et ajoutent que les CSM ne nécessitent pas de compatibilité avec le donneur et permettent des doses répétées.

Les auteurs trouvent frappant que le traitement soit passé à l’accès compassionnel alors qu’aucun produit ni schéma de CSM n’a été mené jusqu’à la phase 3, ce qu’ils attribuent en partie à un manque d’intérêt commercial. Ils écrivent que les personnes atteintes de paralysie cérébrale ne devraient pas avoir à dépendre durablement de l’accès compassionnel. À leurs yeux, la priorité est une recherche qui établisse un profil complet de sécurité et d’efficacité.