Thérapie cellulaire de la dystrophie musculaire de Duchenne: promesses, défis et controverses

Points principaux et résultats:

Cette revue narrative a été rédigée par deux chercheurs de laboratoire de l’université Jagellonne de Cracovie, qui ne déclarent aucun intérêt financier. Elle n’a pas été menée comme une revue systématique et ne contient aucune nouvelle donnée de patients sur la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Nous l’incluons parce qu’il s’agit de l’évaluation récente la plus critique du domaine. Les auteurs sont sceptiques à l’égard des cellules stromales mésenchymateuses (CSM), y compris les cellules de cordon ombilical que des cliniques comme la nôtre utilisent, et les familles qui réfléchissent à un traitement doivent pouvoir lire cet argument en entier.

La position des auteurs est que la thérapie cellulaire de la DMD n’est pas un traitement établi. Les approches reposant sur une logique biologique solide (cellules satellites, mésoangioblastes, cellules musculaires produites à partir de cellules souches pluripotentes) ont échoué jusqu’ici sur l’administration et la prise de greffe, et plusieurs approches déjà proposées aux patients manquent, selon eux, de toute logique solide.

Objectif:

Résumer les progrès récents des thérapies cellulaires de la DMD, identifier les obstacles et examiner de façon critique les approches que les auteurs jugent douteuses.

Méthodes:

L’article est une revue narrative d’environ 200 références. Aucune stratégie de recherche, aucun critère d’inclusion ni aucune gradation de la qualité ne sont décrits, de sorte que la sélection et la pondération des données reflètent le jugement des auteurs. Elle traite de la manière dont la DMD endommage les propres cellules souches du muscle, des traitements médicamenteux et génétiques actuels, de chaque famille de thérapie cellulaire, de la thérapie cellulaire du cœur et des autres dystrophies musculaires.

Résultats:

Les auteurs décrivent cinq obstacles. Ils partent du principe que seules les cellules capables de devenir du muscle squelettique peuvent apporter un bénéfice significatif. Toute thérapie de ce type doit:

• produire assez de cellules progénitrices musculaires indifférenciées pour repeupler une très grande masse de tissu
• éviter le rejet si des cellules de donneur sont utilisées, ce qui impose normalement une immunosuppression
• restaurer d’abord la dystrophine si les propres cellules du patient sont utilisées
• éviter une réaction immunitaire contre la dystrophine elle-même
• prendre durablement dans de nombreux muscles, ce qui exige en pratique une administration par la circulation sanguine

Myoblastes et cellules satellites: Les premiers essais de transfert de myoblastes ont été négatifs dans l’ensemble. Même avec plus de 100 millions de cellules et de multiples injections, les cellules n’ont pas pris, en raison du rejet immunitaire, de la mauvaise migration à partir du site d’injection et de leur état déjà différencié. Administrées par voie intraveineuse, ces cellules sont piégées dans les poumons. Dans une étude chez le macaque sur l’administration intra-artérielle, seulement environ 3,2% des cellules injectées ont été retrouvées dans le muscle. Les auteurs concluent que l’administration de myoblastes par la circulation sanguine n’est pas justifiée par les données.

Les mésoangioblastes sont des cellules associées aux vaisseaux qui paraissaient prometteuses chez des souris et des chiens dystrophiques. Dans l’unique essai clinique, cinq patients atteints de DMD ont reçu quatre perfusions intra-artérielles de cellules HLA-compatibles provenant de frères et sœurs sains, à intervalles de 2 mois, avec une immunosuppression par tacrolimus. Les biopsies musculaires réalisées deux mois après la dernière perfusion n’ont montré que de faibles taux d’ADN de donneur chez 4 patients sur 5 et de la dystrophine chez un seul.

Les cellules musculaires produites à partir de cellules souches pluripotentes sont, selon les auteurs, la voie la plus crédible, car les cellules peuvent être définies avec précision. Un tableau recense 17 expériences chez l’animal montrant une prise de greffe et, dans certaines, une amélioration fonctionnelle. Il y a des réserves. Les résultats dépendaient généralement d’une lésion préalable du muscle par la cardiotoxine ou l’irradiation, ce qui ne pourrait pas être fait chez des patients. Des cellules non triées ont formé des tératomes dans une étude, et l’administration systémique reste inefficace.

Cellules mésenchymateuses « souches »: Les auteurs soutiennent que:

• Les CSM de moelle osseuse peuvent former de la graisse, du cartilage et de l’os, mais les affirmations selon lesquelles elles forment du muscle squelettique ou cardiaque ont été contestées et sont souvent attribuées à des failles des expériences.
• Dans une étude de transplantation rigoureuse du groupe de Bianco, des cellules stromales CD146-positives issues de muscle humain ont formé des myoblastes, alors que des cellules équivalentes de moelle osseuse, de périoste et de sang de cordon n’en ont pas formé.
• Les rapports de bénéfice des CSM dérivées du tissu adipeux chez la souris mdx et chez le chien dystrophique n’ont pas été reproduits par d’autres.
• Au sujet des cellules de la gelée de Wharton, en citant une autre revue, ils déclarent que les résultats publiés indiquent que ces cellules sont inefficaces dans la DMD.
• Ils objectent que de telles cellules sont vendues dans le commerce pour de nombreuses affections sans réglementation ni preuve.

La section de la revue consacrée aux CSM ne discute pas l’argument inverse, à savoir que ces cellules pourraient aider par des signaux anti-inflammatoires et anti-cicatrisation sans devenir du muscle. Elle n’analyse pas non plus les études cliniques individuelles sur les CSM dans la DMD. Son verdict repose sur l’exigence qu’une cellule utile doit former du muscle.

Cellules chimériques (DT-DEC01): Les auteurs jugent cette approche encore moins justifiée que les CSM. Ils disent que les travaux chez l’animal ont utilisé des modèles incapables de rejeter les cellules, n’ont jamais montré que les cellules passaient de l’os dans la circulation, et ignorent les données montrant que les myoblastes ne quittent pas les vaisseaux sanguins pour entrer dans le muscle. Les rapports publiés sur des patients sont ouverts et non randomisés, de sorte que, selon eux, les résultats ne peuvent pas compter comme preuve d’un effet du traitement. Ils citent une mise en garde publique de l’organisation de patients World Duchenne et soutiennent que susciter de faux espoirs peut faire plus de mal que de n’offrir aucun traitement.

Le cœur et les cellules dérivées de cardiosphères: Les auteurs résument HOPE-Duchenne (25 patients, administration intracoronaire) et HOPE-2, et soulèvent trois préoccupations. Ce sont les réactions d’hypersensibilité qui ont imposé le passage à un prétraitement obligatoire, le mécanisme par exosomes, qu’ils jugent non démontré, et le refus de la FDA d’approuver le produit en juillet 2025.

Dans les autres dystrophies musculaires, les travaux sur les dystrophies des ceintures et la FSHD sont presque entièrement précliniques. Un essai de phase I/IIa (bASKet, NCT05588401) teste des cellules satellites autologues corrigées génétiquement chez six patients atteints de dystrophie des ceintures. L’exception est la dystrophie musculaire oculopharyngée. Chez 12 patients ayant reçu des injections de leurs propres myoblastes sains dans les muscles de la gorge, il n’y a eu aucun effet indésirable sur 2 ans et la déglutition s’est améliorée chez 10.

Conclusions:

Les auteurs concluent que, contrairement à la greffe de moelle osseuse, où les cellules malades sont d’abord éliminées, les cellules administrées dans la DMD entrent dans un environnement hostile fait d’inflammation chronique, de cicatrisation et de mort musculaire continue, et que le volume de tissu à traiter est énorme. Ils suggèrent que l’association de la thérapie cellulaire à un traitement anti-inflammatoire et anti-cicatrisation est une prochaine étape rationnelle.

La revue n’énumère aucune limite qui lui soit propre. Les principales sont l’absence de méthode systématique et un traitement bref des CSM qui s’appuie sur d’autres revues.

Informations de contexte:

Deux points de la revue doivent être mis à jour ou corrigés.

• La revue a été publiée en octobre 2025, avant la publication des résultats de HOPE-3. Cet essai contre placebo sur 106 patients, consacré au déramiocel, a atteint son critère principal pour la fonction du bras en juillet 2026, même si son critère cardiaque clé n’a pas atteint la significativité. La préoccupation de la revue au sujet de l’hypersensibilité s’est confirmée (41,5% des participants traités contre 15,4% sous placebo).
• Le compte rendu de HOPE-2 donné par la revue ne correspond pas à l’article original du Lancet. Elle dit que six des douze patients sous placebo ont été exclus pour échec du dépistage. Dans l’article du Lancet, six garçons ont échoué au dépistage avant la randomisation et 12 ont ensuite été randomisés dans le groupe placebo. La revue qualifie d’événements indésirables graves les réactions d’hypersensibilité survenues chez trois patients, alors que HOPE-2 a rapporté une réaction sévère parmi les trois.

Une thérapie cellulaire de la DMD doit être jugée sur des données contrôlées montrant qu’elle modifie l’évolution de la maladie, et aucun produit à base de CSM n’a encore montré cela dans la DMD. Les familles peuvent raisonnablement demander à tout prestataire ce que les cellules sont censées faire, puisqu’il n’existe pas de bonnes données montrant que les CSM deviennent du muscle ou fournissent de la dystrophine.