Thérapies cellulaires de la neuropathie optique traumatique: avancées récentes, défis et perspectives

Points principaux et résultats:

Cette revue narrative de Shanghai présente les approches cellulaires essayées dans la neuropathie optique traumatique (NOT), l’atteinte du nerf optique qui suit un coup à la tête ou au visage. Elle s’appuie sur 189 articles. La quasi-totalité des données est préclinique et provient d’expériences chez le rat et la souris, le plus souvent après un écrasement volontaire du nerf optique. Il n’existe que deux petites études de phase I chez l’humain.

Les éléments les plus utiles pour les familles sont les deux essais chez l’humain (l’un utilisait des CSM de cordon ombilical et n’a trouvé aucune différence de vision par rapport à la chirurgie seule), les résultats chez l’animal pour les CSM issues du cordon ombilical, de la gelée de Wharton et du placenta, ainsi que la liste de ce qui reste inconnu. Une divergence mérite d’être signalée. Le résumé de l’article indique que les deux essais « ont confirmé la sécurité et les bénéfices potentiels », avec des « améliorations rapportées de l’acuité visuelle ». Dans le corps de l’article, un seul des deux a rapporté une meilleure vision, chez quatre patients sans groupe témoin.

Objectif:

Passer en revue les mécanismes et les modèles animaux de la NOT, résumer les travaux expérimentaux et cliniques sur les thérapies cellulaires, et exposer les obstacles à leur utilisation clinique.

Méthodes:

Un auteur a interrogé PubMed et Web of Science entre mai 2024 et janvier 2025 pour trouver des articles en anglais publiés de 2000 à 2025. ClinicalTrials.gov et le registre chinois ChiCTR ont été consultés pour les essais (accès le 21 janvier 2025). La section sur la thérapie cellulaire repose sur 11 articles sur le remplacement des cellules ganglionnaires, 13 sur les CSM, 5 sur les cellules souches ou progénitrices neurales et 11 sur les produits dérivés de cellules. Il n’y a eu ni notation formelle de la qualité ni regroupement des données.

Résultats:

La NOT survient dans 0,5 à 5% des traumatismes crâniens fermés et elle est unilatérale dans plus de 96% des cas. Le segment du nerf situé dans le canal optique osseux est le siège de la lésion dans 71,4% des cas. En OCT, la couche des cellules ganglionnaires commence à s’amincir dans les 2 semaines et l’amincissement se stabilise vers 20 semaines, ce que les auteurs retiennent comme la période où le traitement devrait être donné. Il n’existe pas de traitement standard reconnu. Les corticoïdes, la chirurgie de décompression et la simple surveillance donnent tous des résultats contradictoires.

Remplacement des cellules ganglionnaires (études chez l’animal): Des cellules de type ganglionnaire peuvent être produites à partir de cellules souches embryonnaires ou pluripotentes induites en 7 à 60 jours. Injectées dans l’œil de rongeurs (10 000 à 500 000 cellules), elles ont survécu de 3 semaines à 5 mois et certaines se sont installées dans la couche des cellules ganglionnaires. La survie était plus faible dans les yeux dont le nerf avait été écrasé que dans les yeux sains, et aucune étude n’a montré de reconnexion avec le cerveau. Les risques cités sont les tumeurs dues aux cellules souches résiduelles et le rejet immunitaire.

Cellules souches mésenchymateuses (études chez l’animal): Douze études sont présentées dans un tableau, avec des CSM issues de la moelle osseuse, de la graisse, du ligament parodontal, du placenta, du sang de cordon et de la gelée de Wharton.

• Les voies et les doses par œil étaient les suivantes: intravitréenne, 20 000 à 500 000 cellules; sous-ténonienne (à côté de l’œil), 1 à 2 millions; péribulbaire, 10 millions. L’unique étude par voie intraveineuse utilisait 1 million de CSM dérivées du placenta et a rapporté une meilleure survie des axones à 28 jours.
• Le résultat constant est une protection, observée sous la forme d’un plus grand nombre de cellules ganglionnaires survivantes et d’une plus forte repousse des axones, pendant 14 à 240 jours. L’effet le plus long (240 jours) a suivi la dose intravitréenne la plus élevée de CSM de moelle osseuse de rat. Dans cette étude, les axones régénérés ont atteint le cerveau, mais le comportement visuel des animaux ne s’est pas amélioré.
• Les CSM de la gelée de Wharton ont donné une survie à long terme des cellules ganglionnaires et une récupération partielle de la fonction synaptique à 120 jours. Une étude a toutefois constaté qu’elles attiraient de nombreuses cellules immunitaires activées qui perturbaient la structure en couches de la rétine, apparemment de façon temporaire.
• Les CSM de sang de cordon ombilical cultivées en couche plane ont amélioré les potentiels évoqués visuels par flash. Les mêmes cellules cultivées en sphéroïdes ne l’ont pas fait. Le préconditionnement en hypoxie a rendu les CSM dérivées du placenta plus efficaces.
• La plupart des cellules injectées restent dans le vitré pendant 2 à 18 semaines et peu pénètrent dans la rétine. Les CSM n’avaient pas besoin de devenir des cellules nerveuses pour avoir un effet, ce qui est attribué aux facteurs sécrétés (BDNF, CNTF, VEGF) et à l’apaisement de l’inflammation.

Cinq études ont utilisé des cellules souches ou progénitrices neurales chez l’animal. Administrées par voie intraveineuse, des cellules dérivées de cellules souches embryonnaires humaines ont environ doublé la survie des cellules ganglionnaires, mais n’ont pas amélioré un test de comportement visuel.

Vésicules extracellulaires (études chez l’animal): Onze études ont été trouvées, avec une observation de 10 à 60 jours. Les vésicules issues de CSM de cordon ombilical, de moelle osseuse et de placenta, de cellules de Schwann et d’autres sources ont amélioré la survie des cellules ganglionnaires. Deux études sur les vésicules de CSM de cordon ombilical ne concordaient pas. Dans la première, trois doses de 1 × 10⁹ particules ont protégé les cellules, mais n’ont pas fait repousser les axones. Dans l’autre, une dose unique de 3 × 10⁹ a amélioré la survie, la repousse des axones, l’épaisseur de la couche de fibres nerveuses et l’ERG pattern à 21 jours. Les vésicules ne peuvent pas se diviser et provoquent peu de réponse immunitaire, mais elles sont éliminées rapidement du vitré et une dose plus élevée n’est pas toujours meilleure. La bonne dose, le bon moment et la bonne source sont tous inconnus.

Les deux essais chez l’humain:

• Chine, ChiCTR-TRC-14005093 (Li et collègues, 2021): étude de phase I en ouvert sur 20 patients, menée de septembre 2014 à juillet 2016. Dix ont reçu des CSM de cordon ombilical sur une éponge de gélatine posée directement sur le nerf lésé pendant une chirurgie de décompression du canal optique, et les autres ont eu la chirurgie seule. Sur 6 mois, il n’y a eu aucune complication systémique ou oculaire et aucun événement indésirable lié à la greffe. La récupération s’est poursuivie environ 1 mois dans le groupe CSM contre environ 1 semaine chez les témoins, mais il n’y avait pas de différence significative d’amélioration de la vision entre les groupes. La revue avance comme explications possibles le petit échantillon et la très mauvaise vision de départ.
• Corée du Sud, NCT05147701 (Sung et collègues, 2020): étude de phase I en ouvert. Cinq patients ont été inclus et un s’est retiré en raison d’une lésion associée à la fovéa. Quatre ont reçu des CSM dérivées du placenta par injection sous-ténonienne. Sur 12 mois, il n’y a eu ni croissance cellulaire anormale, ni tumeur, ni inflammation sévère, ni autre événement grave, et l’acuité visuelle s’est améliorée chez les quatre. Il n’y avait pas de groupe témoin.

Conclusions:

Les auteurs considèrent la thérapie cellulaire de la NOT comme prometteuse mais pas encore prête pour une utilisation clinique. Ils demandent une observation plus longue (la plupart des études chez l’animal s’arrêtent vers 30 jours), des tests chez le primate avant l’humain, ainsi que des doses et des voies standardisées. Chez l’animal, les axones repoussés sont pour la plupart dépourvus de myéline, ce qui limite la fonction. Ils déclarent que la thérapie cellulaire « ne peut pas éliminer les risques d’inflammation après l’administration de cellules » et que la nécessité d’un traitement immunosuppresseur reste une question ouverte.

Les limites qu’ils énumèrent sont la restriction aux articles en anglais, l’accent mis sur la période de 2018 à janvier 2025, et une base de données mince pour les cellules progénitrices neurales.

Informations de contexte:

Le modèle d’écrasement a des limites comme guide pour la pratique clinique. Dans le modèle standard chez le rongeur, environ 70% des cellules ganglionnaires dégénèrent entre les jours 3 et 8, avec environ 20% de survivantes au jour 14 et 10% au jour 28. La plupart des études traitent immédiatement après la lésion, alors qu’un patient peut chercher un traitement des mois ou des années après le traumatisme. La revue ne donne aucune preuve de bénéfice dans l’atrophie optique traumatique installée de longue date.

La revue cite les voies intravitréenne, sous-ténonienne, intraveineuse et péribulbaire comme les voies utilisées dans la recherche sur la NOT, et décrit l’injection sous-ténonienne comme moins invasive et plus sûre pour un traitement répété que l’injection intravitréenne. La voie intrathécale n’a été testée dans aucune des études de NOT qu’elle couvre.