Essai clinique randomisé de phase II d'une perfusion intraveineuse de sang de cordon ombilical chez des enfants avec un trouble du spectre de l'autisme: résumé de l'étude

Points principaux et résultats:

Il s’agit du plus grand essai contre placebo et en double aveugle du sang de cordon dans l’autisme, mené à l’université Duke. Le critère principal a été négatif. Les résultats habituellement cités viennent d’analyses exploratoires chez des enfants sans déficience intellectuelle, dans lesquelles le risque d’erreur de type I n’était pas contrôlé. Le produit était constitué de cellules mononucléées de sang de cordon, et non de cellules souches mésenchymateuses issues du tissu du cordon ombilical.

Objectif:

Évaluer, par rapport à un placebo, si une perfusion intraveineuse unique de sang de cordon ombilical autologue ou allogénique est sûre et améliore les capacités sociales et de communication des enfants atteints d’un trouble du spectre de l’autisme.

Méthodes:

L’étude était un essai monocentrique, randomisé, en double aveugle et contre placebo (NCT02847182). Sur 531 enfants examinés lors de la sélection, 180 ont été randomisés.

Les enfants avaient de 2 à 7 ans (moyenne 5,47) et un autisme selon le DSM-5 confirmé par l’ADOS-2 et l’ADI-R, des tests de l’X fragile et de microarray négatifs, une unité de sang de cordon adéquate et un traitement médicamenteux stable. Les critères d’exclusion comprenaient une comorbidité psychiatrique, un syndrome génétique connu ou des variations pathogènes du nombre de copies, une infection du SNC ou le VIH, des troubles métaboliques, mitochondriaux ou épileptiques, un déficit immunitaire, des cytopénies auto-immunes, un cancer traité par chimiothérapie, un déficit sensoriel majeur, une thérapie cellulaire antérieure, et un traitement antérieur par IgIV, anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs.

Les enfants qui disposaient d’une unité autologue conservée ont reçu leurs propres cellules (n = 56). Les autres ont reçu une unité allogénique d’un donneur non apparenté, compatible sur au moins 4 des 6 loci HLA (n = 63). La randomisation était de 2 pour 1 par rapport au placebo (n = 61), stratifiée selon l’âge, le QI non verbal (QINV) et le type de sang de cordon. Les enfants du groupe placebo ont reçu du sang de cordon après le critère principal à 6 mois. La dose visée était d’au moins 2,5 × 10⁷ cellules nucléées totales par kg. La médiane réelle a été de 26,88 × 10⁶/kg pour les unités autologues et de 38,45 × 10⁶/kg pour les unités allogéniques. Le placebo, du TC199 avec 1% de DMSO, avait l’aspect et l’odeur d’une unité décongelée.

Le critère principal était l’évolution du score standard de Socialisation de la Vineland Adaptive Behavior Scales-3 (VABS-3) à 6 mois. Les principaux critères secondaires étaient la Communication de la VABS-3, le score composite Autisme du PDDBI, la CGI-S et la CGI-I cotées par le clinicien, et le vocabulaire à l’EOWPVT-4. L’oculométrie et l’EEG étaient exploratoires. La sécurité a été suivie jusqu’à 12 mois. Seuls 101 enfants, au lieu des 144 prévus, atteignaient le seuil de QI le plus élevé, ce qui, selon les auteurs, a affaibli l’analyse principale.

Résultats:

La population en intention de traiter modifiée comptait 176 enfants (119 sang de cordon, 57 placebo). Les 180 enfants ont tous été inclus dans l’analyse de sécurité.

L’évolution moyenne à 6 mois du score de Socialisation de la VABS-3 a été de 3,13 (ET 8,76) avec le sang de cordon et de 1,98 (ET 8,41) avec le placebo, soit une différence de 1,02 point (IC à 95% −1,67 à 3,71; P = 0,458). Il n’y a pas eu de différence selon le type de sang de cordon (P = 0,872), et aucun critère secondaire principal n’a différé. Toutes les valeurs de P ajustées par FDR étaient de 0,924 ou plus. Les effets d’attente ont été importants dans les deux bras. L’amélioration à la CGI-I a été de 50,1% sous placebo et de 54,7% sous sang de cordon.

Dans le sous-groupe post hoc avec un QINV de 70 ou plus, les scores de Communication de la VABS-3 à 6 mois étaient supérieurs de 5,45 points avec le sang de cordon (IC à 95% −0,08 à 10,23). L’amélioration à la CGI-I dans ce sous-groupe a été de 76,9% avec le sang de cordon contre 57,1% avec le placebo, soit un rapport de cotes de 2,36 (IC à 95% 0,80 à 6,96). Selon la source des cellules, l’amélioration globale à la CGI-I a été de 75,9% avec les cellules allogéniques, de 57,1% avec les cellules autologues et de 57,1% avec le placebo. Les unités allogéniques apportaient une dose plus élevée, ce qui confond l’effet de la source et celui de la dose.

En oculométrie, les enfants ayant reçu du sang de cordon avaient plus de chances de regarder les jouets plutôt que l’actrice (RC 1,43; IC à 95% 1,15 à 1,78). L’attention soutenue portée aux jouets en mouvement a davantage augmenté avec le sang de cordon, surtout chez les enfants sans déficience intellectuelle (0,59 seconde; IC à 95% −0,14 à 1,32), et à l’EEG ce sous-groupe a montré une augmentation de la puissance relative alpha (P = 0,02) et bêta1 (P = 0,02).

Il y a eu 6 événements indésirables graves, aucun lié au produit: gastro-entérite virale, déshydratation et agressivité sous placebo, une commotion cérébrale dans le bras autologue, ainsi qu’un PANDAS et une déshydratation dans le bras allogénique. Il n’y a eu aucun décès, aucune réaction du greffon contre l’hôte, aucune allo-immunisation et aucune infection liée au produit. En 6 mois, 535 événements non graves ont été enregistrés (485 légers, 45 modérés, 5 sévères), à des fréquences similaires dans les deux bras (81,5% sang de cordon, 83,6% placebo). Des réactions à la perfusion sont survenues chez 4 enfants du groupe placebo (6,6%, toutes légères) et chez 12 enfants du groupe sang de cordon (10%: 5 légères, 3 modérées, 4 sévères). Elles ont été plus fréquentes avec les unités allogéniques (9 sur 63, 14,3%) qu’avec les unités autologues (3 sur 56, 5,4%), et les quatre réactions sévères, avec bronchospasme et/ou rougeur et gonflement du visage, sont toutes survenues chez des enfants ayant reçu des cellules allogéniques. Un enfant a développé des anticorps HLA spécifiques du donneur. Une aggravation des comportements liés à l’autisme a été enregistrée chez 47,5% des enfants sous placebo et 46,2% des enfants sous sang de cordon.

Conclusions:

Selon les termes des auteurs, « une perfusion unique de sang de cordon n’a pas été associée à une amélioration des capacités de socialisation ni à une réduction des symptômes de l’autisme », « d’autres recherches sont nécessaires pour déterminer si la perfusion de sang de cordon est un traitement efficace pour certains enfants atteints de TSA », et les résultats « ne justifient pas actuellement l’utilisation du sang de cordon comme traitement de l’autisme en dehors d’un essai clinique formel ou d’un accès élargi dans le cadre d’un IND ».

Les limites qu’ils citent sont une réponse au placebo bien plus forte que prévu, trop peu d’enfants sans déficience intellectuelle, une répartition inégale de la déficience intellectuelle entre les enfants ayant reçu des cellules autologues (35,7%) et allogéniques (53,4%), confondue avec la dose allogénique plus élevée, l’absence de contrôle des comparaisons multiples dans les analyses exploratoires, et une grande variabilité d’un enfant à l’autre.

Informations générales:

L’hypothèse était que les monocytes CD14+ du sang de cordon réduisent l’inflammation cérébrale par une signalisation paracrine. L’étude de phase I ouverte du même groupe, portant sur 25 enfants (NCT02176317), avait rapporté une meilleure communication sociale à 6 mois, plus marquée chez les enfants au QI plus élevé. La Marcus Foundation a financé l’essai. Plusieurs auteurs détiennent des brevets liés en cours d’examen.